系统性硬化与系统性红斑狼疮甲褶微循环特点及临床意义

彭天娥，马翠丽，郭嘉隆，毕黎琦

(吉林大学中日联谊医院 风湿免疫科，吉林 长春130033)

系统性硬化(SSc)是一种全身性自身免疫性疾病，以血管病变、皮肤及脏器纤维化为特征，伴有胃肠道病变、肺动脉高压及间质性肺病[1]。甲褶微循环检查是一种安全有效的检查，可对系统性硬化的微血管异常进行早期检测和定性描述，已被列入2013年系统性硬化的新分类标准[2]。目前已证实，系统性硬化患者甲褶微循环具有特异性的“SSc模式”[3]，评价SSc患者的微循环情况对于综合评估SSc的严重程度具有重要意义。免疫因素介导的血管损伤和连续的血管生成是系统性红斑狼疮(SLE)主要的病理特征[4]，了解SLE的血管情况则对于评价SLE具有重要意义，而目前关于SLE患者甲褶微循环的研究较少。本实验通过对比SSc与SLE患者甲褶微循环各项指标的特点，以及观察甲褶微循环与自身抗体、受累器官的关系，以求明确SLE甲褶微循环的模式，并探讨甲褶微循环检查在SLE中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月-2019年9月就诊于吉林大学中日联谊医院风湿免疫科的SSc患者29例，SLE患者21例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选标准：(1)符合1980年美国风湿病协会(ARA)制定的SSc分类标准[5]或2013年美国风湿病学会(ACR)和欧洲风湿病联盟(EULAR)修订的SSC分类标准[2]；(2)符合1997年美国风湿病学会(ACR)推荐的 SLE 分类标准[6]或2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组(SLICC)修订的分类标准[7]。排除标准：(1)合并其他风湿免疫疾病；(2)肿瘤性病变；(3)严重肝肾疾病；(4)妊娠、哺乳妇女。

1.2 方法患者在20-25℃室温休息15-20 min后，选取左手无名指，放置于与心脏水平的工作台上，检查时先在甲褶上滴1、2滴香油，以提高成像透光度，采用TR8000D型微循环显微检查仪观测，图像均放大250倍，并参照田牛和李向红的加权积分法[8]进行描述。

1.3 观察指标甲褶微循环主要从管袢形态、血流状态和袢周3个方面来观察。管袢形态正常为发夹形，血管直，血管清晰，排列整齐、分布均匀，数目正常。形态包括以下几个指标：①清晰度；②管袢数：又叫毛细血管密度，正常管袢数≥7条，2条≤管袢数<7条称为毛细血管丢失，管袢数<2条称为无血管区；③输入支直径：正常在9-13 μm；④输出支直径：正常在11-17 μm；⑤袢顶直径：正常在12-18 μm；⑥管袢长：以150-250 μm为正常参考范围；⑦交叉管袢数：为异常的管袢形态，交叉的比例数不应超过30%；⑧畸形管袢数：是新生毛细血管的特征，畸形不应超过10%。流态包括：流速、血管运动性、红细胞聚集、白细胞数、白微栓和血色。袢周包括：渗出、出血、乳头下静脉丛、乳头、汗腺导管。总积分=形态积分+流态积分+袢周积分。甲褶微循环异常分度诊断标准[8]是根据微循环各项指标改变的程度和加权积分值来制定的。

1.4 统计学方法采用SPSS24.0统计软件，正态数据应用独立样本t检验，以均值±标准差表示；非正态数据应用Mann-Whitney U检验，以中位数(四分位数)表示。定性数据应用χ2检验，有序数据用秩和检验，数据以P<0.05表示差异有统计学意义。并采用GraphPad Prism 8.0.1制图。

2 结果

2.1 SSc组与SLE组甲褶微循环指标的比较SSc组输入支直径、输出支直径、袢顶直径均比SLE组大；SSc组管袢长度更长，流速更低，形态积分、总积分值更大，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组在其余指标方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.1.1在输入支直径上，SSc组以管径扩张(直径>13 μm)为主，占75.9% ，而SLE组以管径变细(直径<9 μm)为主，占52.4%，见图1。

表1 SSc与SLE甲褶微循环指标对比

注：卡方值为16.07,P=0.000

2.1.2在输出支直径上，SSc组以扩张(直径>17 μm)为主，占82.8% ；而SLE组管径变细(直径<11 μm)、正常(直径在11-17 μm)、扩张(直径>17 μm)三组基本相同，见图2。

注：卡方值为15.76,P=0.000

2.1.3在袢顶直径上，SSc组以管径扩张为主，占75.9%，而SLE以管径变细为主，占47.6%，见图3。

注：卡方值为17.23,P=0.000

2.1.4在管袢长度上，SSc以长度正常(长度150-250 μm)多见，占58.6% ；而SLE组以管袢长度缩短(长度<150 μm)居多，占66.7%，见图4。

注：卡方值为4.36,P=0.113

2.1.5在红细胞聚集上SSc组和SLE组均以轻度红细胞聚集多见，分别占65.6%，66.7%，见图5。

注：Z值为-0.54,P=0.589

2.1.6在畸形管袢上，SSc组和SLE组均以10%-30%畸形多见，分别占51.7%，52.4%，见图6。

注：卡方值为1.019,P=0.601

2.1.7在总体判断上，SSc组以中度异常多见，占55.2%；而SLE组在正常、轻度异常、中度异常分布上大致相同，SSc甲褶微循环异常(包括轻、中、重度异常)的比例占100%，而SLE组占66.7%，见图7。

注：Z值为-2.42,P=0.016

2.2 SLE中可能与管径变细有关的临床指标在SLE组中还发现，抗SSA抗体阳性和抗SSA抗体阴性对比：输出支直径(12.00±4.19 μm，23.30±14.27 μm)，顶袢直径(12.00±4.50 μm,21.30±11.93 μm),管袢长度(114.1±37.36 μm，154.6±42.01 μm)，差异均具有统计学意义(P<0.05)，阳性者管袢直径更细，管袢长度更短。贫血患者与非贫血患者比较：输入支直径分别为7.00(4.00，8.00)μm，8.00(7.00，25.50)μm；输出支直径分别为11.00(8.00，13.00)μm，15.00(10.00，29.75)μm,差异均具有统计学意义(P<0.05)，贫血患者管袢直径更细。

2.3 SSc甲褶微循环总积分与自身抗体的关系抗Jo-1抗体阳性者比阴性者总评分高，见表2。

表2 SSc甲褶微循环总评分与自身抗体的关系

2.4 SLE甲褶微循环与自身抗体的关系抗核小体抗体阳性者总积分比阴性者高，抗组蛋白阳性者较阴性者总积分更高(SLE组中一名患者ANA谱缺失)，见表3。

表3 SLE甲褶微循环总评分与自身抗体的关系

2.5 SSc甲褶微循环总积分与临床指标的关系有消化系统受累者总积分更高，见表4。

表4 SSc甲褶微循环总积分与临床指标的关系

3 讨论

甲褶微循环检查是一种安全、有效的检查方法，可以直观的评价体内微循环的情况，异常甲褶微循环模式的出现对于结缔组织病的发展具有很高的阳性预测价值，其高于抗核抗体的预测价值[9]。常见的甲褶微循环模式分为正常模式、非特异模式和“SSc模式”。正常模式表现为甲褶毛细血管环排列规则，没有异常扩张管袢或毛细血管丢失。“SSc模式”主要有4种类型的改变：巨大的毛细血管、出血、无血管区和新生血管。典型的“SSc模式”分为三期：①早期：很少出现巨大毛细血管，出血很少，毛细血管分布相对保存，没有明显的毛细血管丢失。②活跃期：巨大毛细血管频繁，出血频繁，毛细血管中度丢失，部分无血管区，毛细血管结构轻度紊乱，无毛细血管或某些分支的毛细血管。③晚期：毛细血管不规则扩张，很少或无巨大毛细血管，出血少，出现大面积无血管区或毛细血管严重缺失，毛细血管排列严重紊乱，常有分支/浓密的毛细血管[3]。本实验结果显示在SSc组中，在输入支、输出支和袢顶直径上，分别有75.9%、82.8%、75.9%的患者出现扩张，即SSc组毛细血管以扩张多见。且65.5%患者出现畸形血管增多，75.8%的出现中、重度的红细胞聚集，并出现一定程度的患者管袢数减少、出血、流速减低、乳头平坦。这些表现与目前普遍公认的甲褶微循环“SSc模式”一致[3]。

目前对于SLE甲褶微循环模式的认识相对较少，Lambova SN[10]等人认为，“SLE模式”为毛细血管延长、弯曲度增加、毛细血管扩张和毛细血管下静脉丛突出。但这种模式仅在50%的患者中出现。Pavlov-Dolijanovic S[11]等人认为，SLE患者的甲褶微循环形态，除了“SSc样模式”及Lambova SN[10]等人认为的“SLE模式”，还有很大一部分人表现为非特异模式，包括：毛细血管弯曲和交叉，局部出血，毛细血管变薄，毛细血管痉挛，管袢的输入、袢顶和输出的增宽等”。本实验发现在SLE组中，52.4%的患者出现输入支直径变细，47.6%的出现袢顶直径变细，66.7%的出现管袢长度缩短，57.2%的出现管袢畸形，81%的患者出现轻、中度的红细胞聚集，还出现一部分患者的管袢数减少、交叉血管增多、出血、乳头平坦，这些与Pavlov-Dolijanovic S[11]认为的非特异模式相似，但管袢直径更多出现的是变细。SLE甲褶微循环的特点是管径变细、缩短，红细胞聚集、血管丢失、新生血管形成多见，部分出血、管袢交叉。SLE与SSc甲褶微循环的差异主要体现在管袢直径上，SSc以管径扩张为主，而SLE以管径变细为主。实验中还发现抗SSA抗体阳性的患者管袢直径更细，管袢长度更短，贫血患者管袢直径更细，提示SLE患者出现管袢直径变细可能与抗SSA抗体阳性、贫血相关，但结果仍需大样本实验来进一步证实。

SSc与SLE常出现抗核抗体谱异常，其中抗Jo-1抗体血清水平与肌炎疾病活动密切相关[12]，而在硬皮病与多发性肌炎重叠时，常出现的是抗PM-SCL抗体阳性，而抗Jo-1抗体通常不出现[13]。本实验发现SSc组中抗Jo-1抗体阳性者比阴性者甲褶微循环总评分高，其具体作用机制需进一步研究阐明。SLE患者可出现多种自身抗体异常，其中抗ds-DNA对于疾病的诊断及治疗具有重要意义，Saigal R[14]等人的研究表明，在SLE中抗核小体抗体阳性率比抗ds-DNA抗体高，对于SLE的诊断的敏感性和特异性均更高。抗组蛋白抗体是药物性狼疮特征性(DIL)的敏感指标，在DIL中与抗ssDNA抗体相关[15]。Yang J[16]等人认为，将ds-DNA抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体联合起来，能更好低预测狼疮性肾炎的严重程度。本实验发现，抗核小体抗体和抗组蛋白抗体阳性的患者，甲褶微循环总积分更高，提示抗核小体抗体、抗组蛋白抗体阳性的患者狼疮性肾炎更严重，可能是与肾微循环异常有关，但其结果仍需进一步的肾活检等研究证实。

SSc与SLE常常伴有多脏器受累，在SSc中，消化系统是常见的受累系统，消化系统症状的出现是由纤维化所致[17]，在本实验中，发现消化系统受累的患者甲褶微循环总积分比无消化系统受累者高，提示微循环异常的患者更容易出现消化系统受累,这对于临床治疗具有一定的提示意义。而在SLE组中，虽然有无器官受累在甲褶微循环总积分上差异无统计学意义，但SLE组甲褶微循环除管袢直径与SSc组存在差异外，在管袢数减少、红细胞聚集、出血、乳头平坦、白微栓等方面，SLE患者严重程度与SSc患者一致。甲褶微循环检查可以提高人们对于SLE微循环的认识，但其在日常生活中的适用性还需要进一步研究，有望未来的研究者能进一步阐明其重要意义。

综上所述，本研究证实了SSc患者的甲褶微循环“SSc模式”，肯定了甲褶微循环检查在SSc中的重要作用，明确指出了SLE甲褶微循环的特点及其与SSc的异同，并与临床指标作相关分析，明确了甲褶微循环检查在SSc与SLE中的临床意义，甲褶微循环检查有望成为评价SLE严重程度的重要手段。