低分子肝素在血栓弹力图异常肿瘤患者中的临床应用

王晓炜，汪月梅，冯 永，蒋 超，万一元

血栓形成是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一，研究显示，恶性肿瘤患者的血液容易出现高凝状态，血栓形成与肿瘤本身有着密切的相关性，静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的恶性肿瘤患者的病死率非常高［1］。另外，抗肿瘤治疗（如化疗、放疗）也可以使血液的高凝状态更加显著［2］，此外，恶性肿瘤通过抗凝治疗可明显降低患者的VTE发生率，同时经过抗凝治疗后可提高肿瘤患者生存时间。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）能够对全血凝固到溶解的全过程进行监测，通过对肿瘤患者进行TEG检测对凝血状态进行评估，从而能了解患者的凝血状态。TEG结合常规凝血参数、下肢深静脉血管超声多普勒检查，可以作为对凝血状态、深静脉血栓发生风险的预测指标，以及是否需要抗凝治疗进而降低血栓发生风险的评估方法之一［3］。

在临床实践中，低分子肝素（LMWH）相比于普通肝素有着诸多优点，如皮下注射吸收效果好、更好的抗凝效果、较少影响血小板功能、体内半衰期较长、其他不良反应少，因此被广泛应用于临床。该文着重探讨应用低分子肝素治疗TEG提示血凝功能增强肿瘤患者及其治疗后血栓弹力图水平变化情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017年3月—2018年1月笔者所在医院肿瘤科住院恶性肿瘤患者36例，男21例，女15例，年龄36～77岁。每例患者同时行血栓弹力图检测及血常规检查（清晨空腹抽血），并且患者目前无深静脉血栓栓塞。

1.2方 法

1.2.1 血液标本采集以及检测 空腹状态下，根据检测要求抽取患者外周静脉血留取标本，血栓弹力图仪TEG5000血凝仪器检测，采用活化凝血检测试剂盒（凝固法），血常规检测血小板计数，采集后应用血栓弹力图仪将各项参数数据记录下来，各参数取值为：凝血因子反应时间R值：5～10 min；纤维蛋白原反应时间 K 值：1．0～3．0 min；Angle （deg）53．0～72．0 deg；血小板功能 MA 值：50．0～70．0 mm。

1.2.2 治疗方法 对TEG提示血凝功能增强的患者每日行LMWH（皮下注射）1支治疗，治疗5～10 d复查TEG及血常规。并随访3个月了解是否有血栓形成。

1.2.3 统计学方法 根据检验结果，每组数据检测结果表示为（±s），各对应组治疗前后数据用t检验进行统计学分析。

2 结果

对TEG提示血凝功能增强的患者行低分子肝素治疗后，复查血栓弹力图结果，显示Angle（deg）、血小板功能 MA 值显著下降（P＜0．01）；而凝血因子反应时间R值、纤维蛋白原反应时间K值也随着治疗水平上升（P＜0．01），但并不低于或高于正常参考值；而PLT检查结果并不因为低分子肝素的抗凝治疗，而出现表达水平有统计学意义的上升或下降（P＞0．05），同时患者皮下低分子肝素治疗，无明显不适反应。随访3个月，结合患者临床症状，无患者出现VTE。

表1 LMWH治疗前后TEG各项指标及血小板的变化±s）

表1 LMWH治疗前后TEG各项指标及血小板的变化±s）

检测项目 治疗前 治疗后 P值凝血因子反应时间 R 值 4．91±0．95 5．35±0．85 0．028纤维蛋白原反应时间 K 值 1．23±0．37 1．49±0．49 0．000 Angle（deg） 72．15±5．25 69．47±5．54 0．002血小板功能 MA 值 64．62±6．72 60．18±6．62 0．000 PLT 199．83±56．05 198．43±32．93 0．854

3 讨论

血栓形成是恶性肿瘤常见并发症之一，晚期癌症患者静脉血栓形成的风险较正常人增加6倍，恶性肿瘤可通过多种机制导致血栓形成，同时血栓形成又促进恶性肿瘤的生长和转移，二者互相促进，进而严重影响肿瘤患者的生活质量以及预后［4］。

研究指出，与应用传统的凝血相关指标观察恶性肿瘤患者凝血状态相比较，应用TEG检测则更加敏感［5］。TEG是反映血液凝固动态变化的指标，在监测凝血功能方面，采用TEG试验具有较高的临床价值，已广泛应用于临床，在监测凝血和纤溶失衡上的临床价值最为明显［6，7］。

TEG试验主要用于出血凝血风险评估，各种治疗的疗效判断，包括使用低分子肝素抗栓治疗的疗效判断、术后血栓发生的评估、高血栓风险患者的体检等。其中反映凝血因子水平和活性的参数是凝血反应时间（R值）相当于凝血活酶生成时间（内源性凝血过程的第Ⅰ期），当血液提示高凝状态时R时间缩短。其中反映纤维蛋白原水平的参数是凝血形成时间（K值）和凝固角（angle角）。K值相当于凝血酶生成时间，表示凝血块的形成速度。凝固角代表凝血酶形成的速度，α角越大，则纤维蛋白形成越快，其反映凝血速度的快慢较R值和K值更精确、敏感。反映血小板功能的参数是血栓最大幅度（MA值）与血小板及纤维蛋白原有关，血小板的影响约占80%。在恶性肿瘤患者存在高凝状态，因此TEG的R值及K值明显减少，而MA值及凝固角值增大。

LMWH具有快速持续的抗血栓形成作用。肿瘤患者术后预防性应用LMWH可预防深静脉血栓的形成［8，9］。 该研究结果显示（表 1），血栓弹力图异常的肿瘤患者，经过低分子肝素治疗的患者的Angle（deg）、血小板功能 MA值明显降低，治疗前后具有统计学差异（P＜0．01），其异常增高者治疗后下降明显；患者的凝血因子反应时间R值、纤维蛋白原反应时间K值也随着治疗水平上升，治疗前后具有统计学差异（P＜0．01），其异常下降者治疗后恢复明显；经过治疗后患者血小板相互比较无统计学差异（P＜0．01）。表明LMWH治疗TEG提示血凝功能增强的肿瘤患者，可改善患者血液高凝状态，降低异常增高Angle（deg）、血小板功能MA值及异常缩短的凝血因子反应时间R值、纤维蛋白原反应时间K值。使用LMWH避免普通肝素导致的凝血功能异常，避免了治疗后出现PLT减低进而导致出血的风险。

研究显示，LMWH具有抑制血管生成、抑制凝血酶的释放、干扰肿瘤细胞黏附、抑制肿瘤细胞浸润以及免疫调节和诱导凋亡等直接的抗肿瘤作用，因此对于晚期恶性肿瘤患者，使用LMWH具有可提高生存质量及生存时间［10］。该研究中，经过LMWH治疗的血凝异常的肿瘤患者，随访3个月内无肿瘤患者出现VTE。根据本研究结果，笔者认为，由于肿瘤患者的高凝状态的普遍性，临床上应定期检测TEG的指标，LMWH可常规使用于预防治疗TEG提示的凝血功能异常的肿瘤患者中，可改善肿瘤患者血液中存在的高凝状态以及预防肿瘤患者易于出现的VTE。