有机三溴化铵的选择性溴化反应研究进展

李 涛， 陈 瑜, 刘 伟, 张 琦, 黄西平

(1. 自然资源部 天津海水淡化与综合利用研究所，天津 300192； 2.天津理工大学 化学化工学院，天津 300384)

溴作为一种活泼的卤族元素，可以与所有金属单质、部分非金属单质、有机物及水等发生化学反应，生成的溴化物被广泛应用于阻燃剂、医药、农药、感光材料、电子产品和油田等行业[1]。溴资源作为一种不可再生的紧缺资源，其分布具有不均匀性。全球溴素市场长期处于供不应求的状态。加强对溴资源及其衍生物的研究，具有重要的现实意义。

溴素是常见的溴化试剂，具有强氧化性和腐蚀性，常温下易挥发，使用、贮存和运输过程中多有不便。三溴化物试剂，尤其是有机三溴化铵(OATBs)，近年来受到了广泛关注。本课题组曾制备了一系列OATBs，发现其具有良好的热稳定性和较高的溴素含量[2]。OATBs具有结晶性，被称为“固体溴素”，具有运输操作方便、计量准确、温和高效、无毒无害、溴化选择性高等特点[3-5]。本文按照不同反应类型和OATBs在反应中的作用机制进行分类，介绍了OATBs在溴化反应中的研究进展。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

1 OATBs参与的芳基溴化反应

卤代芳基化合物是制备金属有机试剂过程中的重要中间体，也是过渡金属催化偶联反应中不可或缺的反应底物。芳基化合物的溴代方法较多，但大都涉及有毒有害的溴素或重金属的使用，且副反应较多。OATBs是一类温和的溴化试剂，可以与芳基化合物发生选择性的溴代反应[6]。Kajigaeshi课题组[7-8]报道了以苄基三甲基三溴化铵(BTMAT)为溴化试剂,制备溴化苯酚和溴化苯胺的方法。该方法以取代苯酚或苯胺为底物，CaCO3为缚酸剂，CH2Cl2-CH3OH为溶剂。CH3OH的存在极大促进了溴化反应的进程。反应机理如Scheme 1所示，BTMAT与CH3OH反应生成中间体CH3OBr，该中间体能够产生活性Br+，从而加速溴化反应的进行。该方法具有操作简便、产率良好和条件温和等优势。

BTMAT还可应用于乙酰苯胺1的溴化反应(Scheme 2)。一取代、二取代和三取代产物的生成取决于氨基或羟基在苯环上的定位效应[9]。

芳基醚(3)和化学计量的BTMAT在CH2Cl2-CH3OH中可以选择性的定量生成一取代芳基醚，在AcOH-ZnCl2中可以选择性生成二取代或三取代的芳基醚(Scheme 3)。在AcOH-ZnCl2体系中，溴化反应的活性中间体为[PhCH2N(CH3)3]+[ZnCl2Br2]2-Br+络合物，该络合物的溴化反应活性强于CH3OBr，因此可用于二溴代或三溴代芳基醚的合成[10]。

2015年，Saito等[11]首次利用BTMAT实现了芳基溴化-偶联反应一锅法合成芴基π-共轭聚合物(Scheme 4)。该方法避免了二溴代芳基单体的预制备、纯化以及金属有机单体的使用，为π-共轭半导体材料的制备提供了新思路。

Scheme 6

四丁基三溴化铵(TBAT)也可用于苯酚的溴代反应。通常，苯酚的溴代活性很高，容易生成多溴代苯酚。通过控制TBAT的加量(1 eq.)，可实现苯酚的单溴代反应。然而，利用TBAT无法实现活性较低苯酚(硝基苯酚)的一溴代反应[12]。

2018年，Tepe课题组[13]利用TBAT实现了底物控制的酰基吡咯选择性溴化反应。吡咯的亲电取代反应发生的位置取决于C-2位取代基的性质。利用常规溴代方法，当C-2位置为吸电子取代基时，主要生成C-4取代产物(4)；当C-2位为供电子取代基时，主要生成C-5取代产物(5)。以TBAT作溴化试剂，能够优先生成C-5取代的吡咯-2-甲酰胺5(Chart 1)，该方法在天然产物合成领域具有重要的应用前景。

Chart 1

1992年，Imafuku课题组[14]利用苯基三甲基三溴化铵(PTMAT)溴化对羟基苯乙酮(7)和环庚三烯酚酮(6)，以THF为反应溶剂，溴代反应发生在芳基的侧链；以CH2Cl2-CH3OH为反应溶剂，溴代反应发生在芳基上(Scheme 5)。

在高、低(无)反应活性和杂环芳香体系中使用常规溴化方法往往效果不佳。Muathen课题组[15]利用1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯三溴化氢(DBUHT)成功实现了以上芳香体系的溴化反应。在HgCl2的催化下，均三甲苯、联苯和苊能以中等收率合成2-溴均三甲苯、2-溴联苯和5-溴苊。稠环芳烃(萘、蒽和菲)以乙酸为溶剂，在回流条件下，可以制得相应的1-溴和9-溴代产物；其中蒽可以通过控制DBUHT的加入量选择性的制备9-溴蒽和9，10-二溴蒽。苯、溴苯和硝基苯等非活性的芳香体系在DBUHT-Ag2SO4/H2SO4的溶液中可以生成相应的一溴代产物。另外，DBUHT还可以完成吲哚、咪唑和喹啉等芳杂环体系的溴代反应，由于该类化合物易被氧化降解导致溴化产率较低，而利用DBUHT的溴代反应产率要高于传统的溴代方法。通过向产物分离后的反应介质中加入氢溴酸和NaBrO3，可以实现DBUHT的循环利用。DBUHT的结构如Scheme 6所示。

六亚甲基四胺三溴化氢(HMTAHT)作为一种温和、区域选择性的溴化试剂，是首次报道的具有三环四个氮原子结构的三溴化铵。HMTAHT的溴化反应活性较DBUHT高，反应条件更加温和，能选择性溴化芳烃、芳基醚、酚类和芳胺类化合物(8～9)，反应转化率超过90%(Scheme 7)[16]。

2005年，Patel课题组[3]报道了一种新型高效的溴化试剂1,2-二吡啶二三溴化乙烷(DPTBE)，该试剂不仅稳定安全，而且具有很高的溴含量，发生一分子溴代反应仅需0.5 eq.。该试剂可以与酚类和芳胺发生无溶剂溴代反应，对于溴代产物为固体的情况，将底物与DPTBE混合后在室温下研磨即可制备相应的溴代产物，产率良好。由于DPTBE溶于极性非质子溶剂(DMSO、DMF、CH3CN等)，难溶于极性质子溶剂(甲醇、乙醇、乙酸等)，不溶于非极性非质子溶剂(二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等)；而DPTBE的前驱体1,2-二吡啶二溴乙烷(DPDBE)在大多数有机溶剂中不溶，却易溶于水；基于以上特性，通过用水将反应体系其中的DPDBE洗出，即可得到溴代产物，水相中的DPDBE经过再生实现循环利用(Scheme 8)。Hajipour等[17]制备了1-苄基-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷三溴化物(BDABCOT)，并将其应用于酚类化合物10的溴代反应(Scheme 9)。通常情况下，二硝基苯酚的溴代反应非常困难，利用BDABCOT可在室温条件下直接溴化得到相应的溴代产物。该溴化试剂活性高、操作方便、可以实现定量的循环利用。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Sain课题组[18]报道了N-甲基吡咯烷酮三溴化氢(MPHT)参与的芳胺和酚类化合物的高效区域选择性溴化反应。单独使用MPHT作为溴化试剂，反应收率较低；双氧水的加入不仅可以加速反应进程而且提高了反应的产率。例如对羟基苯乙酮11在MPHT/H2O2的作用下，可以选择性的在酚羟基的邻位发生溴化反应(Scheme 10)。芳香醛在该反应条件下并不能发生溴代反应，产物仅为相应的羧酸，表明该反应体系的氧化性要强于溴化作用。

2007年，Borah等[19]制备了四乙基三溴化铵(TEAT)，并将其应用于芳基化合物的溴代反应。例如在TEAT作用下乙酰苯胺能够以65%收率转化成对溴乙酰苯胺，而对硝基苯胺的溴代转化率仅为46%。对于不能利用溴素作为溴化试剂的咪唑，利用TEAT在室温条件下即可制备2,4,5-三溴咪唑，反应转化率为45%。

Ostrowska课题组[20]制备了一系列双环脒基烷烃三溴化物(BCAAT)，并作为一种新型的溴化试剂应用于芳香酰胺(12～14)的化学和区域选择性溴化反应(Scheme 11)。 BCAAT能够选择性的在与氨基相连的芳环上发生溴代反应，当反应底物结构中同时存在N-芳基酰胺和β-二酮，则优先发生羰基的α-溴代反应。

亚乙基二(N-甲基咪唑)双三溴化物(EBMIDT)被应用于苯酚、苯胺以及芳香杂环化合物的区域选择性溴化，其中EBMIDT可以回收再利用。EBMIDT分别与邻、对氨基吡啶和N-甲基咪唑等杂环芳烃(15～17)反应均只生成相应的芳环二溴代产物(18～20)，氨基在反应条件下能够很好地保留(Scheme 12)[21]。

2012年，Sinha[22]报道了利用十六烷基三甲基三溴化铵(CTMAT)在热风烘箱中进行无溶剂溴化反应，热重分析结果表明，CTMAT具有优异的热稳定性，在265～267 ℃时才会分解释放出溴素，该温度远远高于反应温度(60～70 ℃)，说明参与溴代反应的是CTMAT而不是溴素。由于CTMAT中阳离子部分的空间位阻效应，导致其与苯酚和苯胺反应主要生成芳基对位溴代产物。同时，CTMAT还可以与芳香共轭烯酮的双键发生加成反应，生成相应的二溴加成产物。

Scheme 13

Scheme 14

Paul等[23]制备了一种可回收、高溴含量的溴化试剂双三溴化六甲铵(HMBT)，并将其应用于芳香酰胺、苯酚类以及芳香杂环化合物的无溶剂区域选择性溴化反应。研究结果表明，同等反应条件下HMBT较DPTBE和EBMIDT相比具有更高的产率、回收率、反应效率以及更好的选择性。

2018年，Shahvelayati课题组[5]报道了一种用于溴化苯酚、苯胺及其衍生物的新型可重复利用的邻二甲苯双(三乙基三溴化铵)(OXBTEAT)，与MPHT类似OXBTEAT无法将芳香醛溴化，而是将其氧化为相应的羧酸。

常规的溴素与烯烃加成反应在多数情况下仍然很难控制产物的非对映异构体选择性，例如：溴素蒸汽与(E)-二苯乙烯发生加成反应生成两种非对映异构体的混合物(meso/rac=62/38)，产率仅20%[24]。与溴素相比利用有机三溴化铵在极性非质子溶剂中与烯烃双键发生加成反应具有更好的立体选择性[25]。

Bellucci课题组[25]以溴素和TBAT作为溴化试剂，3-取代环己烯为底物，从反应动力学和产物的角度考察了不同取代基和不同溶剂体系对于反应速率和产物种类的影响。溴素参与的溴化反应为三级反应，而TBAT参与的溴化反应为二级反应。前者的加成产物为不同比例的双直立键加成产物(21)和双平伏键加成产物(22)的混合物，后者的加成产物为以双直立键加成产物(21)为主(70%～90%)的混合物。根据反应机理(Scheme 13)和反应动力学研究，TBAT参与的加成反应过程中没有形成溴鎓离子中间体(23～24)，同时生成双直立键加成产物21的反应速率常数要大于生成双平伏键加成产物22的反应速率常数，因此较溴素参与的加成反应具有更好的立体选择性。

Lafont课题组[26]首次将TBAT和BTMAT应用于糖烯(25)的双键加成反应，该方法能够选择性的以较高产率生成α-1,2-反式二溴加成产物(26, Scheme 14)，反应的立体选择性不受反应溶剂和保护基的影响。

Scheme 15

Scheme 16

Khan课题组[27]报道了2’-乙酰氧基查尔酮(27)和TBAT发生的碳碳双键加成反应，该反应的加成产物(28～29)再经过环化反应生成相应的黄酮类色素(30～31, Scheme 15)。

相比有机体系在水相体系中，以吡啶三溴化氢(PHT)作为溴化试剂，(E)-二苯乙烯(32)和(E)-查尔酮(33)能够高立体选择性的生成相应的二溴加成产物(34～35, Scheme 16)。该方法较常规溴化加成反应具有操作简便、反应高效、立体选择性高和环境友好等优势[28]。

将吡啶三溴化氢衍生物与二氧化硅键合形成二氧化硅溶胶-凝胶溴化试剂(PHT@s.g.)，该试剂可以与不同构型的二苯乙烯(36,Z/E)发生溴化加成反应，产物均为meso构型。许多二溴代产物可以与强碱发生消除溴化氢的反应，在均相反应的条件下，该操作只能在将二溴化产物分离提纯后才可进行。利用PHT@s.g.和二氧化硅键合的胍类强碱TBD@s.g.可以实现一锅法双键的溴化加成和溴化氢的消除反应(Scheme 17)，这是常规方法无法实现的，因为强碱会破坏溴化试剂使其失去反应活性[29]。

由于α-溴代羰基化合物常用于天然和非天然产物的合成，OATBs作为一类温和、高效的溴化试剂，在羰基化合物的溴代领域受到了关注。

Giordano[30]发现，利用OATBs与溴素对缩酮(37)进行溴代反应生成的产物具有相反的非对映选择性(Scheme 18)。研究结果表明，OATBs参与的37的α-溴代反应产物的非对映选择性取决于所选的溶剂体系(CH2Cl2, de=6; CH3CN, de=70; THF, de=88)，与OATBs种类无关；而溴素参与37的α-溴代反应产物的非对映选择性与溶剂体系无关。

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Bose等[31]利用TBAT和CTMAT作为溴化试剂，制备了一系列α-溴代烯酮(41, Scheme 19)。产物的生成过程为：烯酮(40)先与OTABs作用,发生双键的溴化加成反应，随后在碱的作用下发生溴化氢的消除反应得到41。

PTMAT首次应用于3-乙酰苯并吡喃-4-酮衍生物(42)中乙酰基的α-溴代反应，收率高达72%～83%(Scheme 20)。使用溴素作为溴化试剂的常规方法产率仅为30%～42%[32]。

Bekaert等[33]利用MPHT选择性的溴化四氢萘酮衍生物(43)，以高产率制备了相应的α，α-二溴代四氢萘酮(44)。延长反应时间可以实现一锅法制备相应的2-溴-1-萘酚(45)，而无需碱的参与(Scheme 21)。反应机理为：MPHT首先作为溴化试剂与酮反应生成α，α-二溴代产物，随后释放的NMP促进了HBr的热消除反应。

近年来，研究人员相继报道了EBMIDT, 1,4-二(3-甲基咪唑-1-基)丁烷双三溴化物(BMIBT)和10-(亚乙基)菲咯啉双三溴化物(EPBT)应用于1,3-二羰基化合物(46)的α-单溴代反应(Scheme 22)，反应具有良好的化学选择性[34-36]。

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

2016年，Badali课题组[37]报道了一系列有机铵三溴化氢，并将其应用于苯乙酮衍生物和乙酰咔唑衍生物(47)的温和、高产率α-溴代反应。该方法具有较高的化学和区域选择性，产物仅为单溴代产物(48, Scheme 23)。

2019年，Zheng课题组[38]研发了一种新型的强碱性阴离子交换树脂(Amberlite 717)负载的三溴化铵试剂(PVBMAT)，利用上述试剂完成了苯乙酮衍生物(49)、环己酮和3-戊酮的α-溴代和α-溴乙缩醛化反应。研究结果表明，PVBMAT是一种廉价、高效、稳定和可重复利用的溴化试剂，具有重要的应用价值。但上述方法还不能完成2-乙酰基吡啶的α-溴乙缩醛化反应。

综上可见，OATBs由于其易于制备纯化、操作简便、稳定性强、种类丰富并且结构多种多样等特点，在合成化学领域具有重要的应用价值。经过长期探索与研究，OATBs参与的溴化反应类型日臻完善。然而，在OATBs参与的反应中也存在着一些亟待解决的问题。在更加绿色的反应条件中，通过OATBs来实现高反应活性和选择性的溴化反应仍然是未来的主要挑战。