镍催化卤化物和类卤化物的硼化反应研究

2018-09-03范陈锐沈娅

安徽化工 2018年4期

范陈锐,沈娅

（合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009）

芳基硼酸作为试剂和目标产物正变得越来越重要，这种特殊的化合物在多种反应中被用到，包括Petasis-Borono Mannich反应、Chan-Lam耦合反应、共轭加成反应[1]，以及多种重要的交叉偶联反应[5]。除了作为试剂外，硼酸在生物和医药上的应用也扮演着越来越重要的角色[2]。

传统的合成芳基硼酸的方法是用相应的卤化物或三烷基硼酸盐，通过金属与卤素的交换法，还需要使用有机锂或有机镁试剂[3]。虽然该方法使用较广泛，但其对官能团的容忍性有一定的限制，与结构中嵌入敏感官能团的分子不相容[4]。过渡金属催化硼化已经成为一种可行的合成硼化合物方法，甚至包含合成一些结构复杂的分子。铑[5]和铱[6]同样可以催化硼化反应来获得芳基硼和杂芳基硼衍生物。然而这些反应的选择性是由芳基系统的空间和电子效应决定的，使这些方法均有其局限性。为了克服这些局限，由铜[7]、镍[8]和钯[9]催化芳基、杂芳基卤化物的Miyaura硼化反应被开发出来。无论考虑高选择性还是官能团的兼容性，这些方法中都用到双（频哪醇）二硼、频哪醇硼或者是新戊基乙二醇硼烷作为硼源，以获得初步硼酸盐[10]。

最近报道开发了一种直接的方法，通过钯催化芳基、杂芳基卤化物与四羟基二硼的硼化反应合成芳基硼酸[11]，反应条件为0.1 mol%～5 mol%的钯催化剂，3当量的四羟基二硼，温度80℃。在多数情况下反应是高效的，但在芳基卤化物中嵌入醛、酮官能团时，因副产物生成会降低反应产率。此外，杂芳基卤化物被限制于仅是含有氮原子的底物，例如喹啉和吲哚；而像呋喃、噻吩衍生物则不能被硼化。

由于钯的成本高昂以及对底物的一些要求，迫使我们致力于开发一种由镍催化芳基、杂芳基卤化物与四羟基二硼的硼化反应。以往报道用镍催化的硼化反应，不仅用到双（频哪醇）二硼、频哪醇硼或者是新戊基乙二醇硼烷作为硼源，还要使用锌和三甲基（2,2,2-三氟乙氧基）硅烷作为添加剂，并加热到100℃～110℃反应。此外，尽管之前报道过室温下铜催化的硼化反应，但其对底物的范围，特别是杂芳基卤化物以及带有敏感官能团的反应物都有一定的限制。这些方法不仅使用了效率更低的双（频哪醇）二硼，且大多应用于芳基碘化物。本文研究一种温和的、具有经济效益的镍催化芳基、类芳基卤化物与四羟基二硼的硼化反应。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

IKA-RCT型加热磁力搅拌器；SHZ-D型循环水式真空泵；RE-52型旋转蒸发仪；BS124S型电子天平；Varian Mercury-600 MHz核磁共振仪；薄层硅胶GF 254板；柱层析所用硅胶为青岛海洋化工公司（200～300目）或梯希爱（上海）化成工业发展有限公司（球形，60μm，用于快速分离色谱）产品。

4-溴苯乙酮、四羟基二硼、4-溴苯甲醚、4-溴甲苯、1,3-双（二苯基膦丙烷）二氯化镍、三苯基膦、氢氧化钾、乙醇、4-溴苯甲醛等。二氯甲烷、石油醚（60℃～90℃）、乙酸乙酯使用前重蒸处理。

1.2 实验方法

在史莱克微量反应管中，称量加入NiCl2（DPPP）（1.6 mg，0.003 mmol，1 mol%）、PPh3（1.6 mg，0.006 mmol，2 mol%）、B2（OH）4（40 mg，0.45 mmol，1.5 eq）、卤化物（0.3 mmol，1.0 eq），再量取5 mL乙醇加入。反应管通入惰性气体脱气约10 min后，注入氢氧化钾的甲醇溶液，密封，在80℃下反应4 h。反应结束后冷却并加入氢氧化钠的水溶液，洗涤、过滤得到水相溶液，滴入2 N的稀盐酸水溶液，至pH呈显中性，加入乙酸乙酯萃取得到有机相，干燥、旋蒸即得到硼酸产物。

2 结果与讨论

我们使用镍催化四羟基二硼与4-溴苯乙酮反应来优化硼化反应的条件，通过微量反应，筛选一系列镍催化剂、配体、碱以及溶剂，获得最优的、绿色的反应条件。经广泛筛选后，表明1,3-双（二苯基膦丙烷）二氯化镍、三苯基膦、氢氧化钾在乙醇中80℃反应是最有效的，以较高的产率得到所需的硼酸产物。

将 4-溴苯乙酮（0.3 mmol）、四羟基二硼（1.5 eq）、1 mol%DPPP.NiCl2、2 mol%PPh3、1.0 eq 的氢氧化钾（2N的甲醇溶液），80℃下在经脱气的乙醇（5 mL）中反应4 h。反应结束后，洗涤、萃取得到硼酸产物，产率92%（表1，条目1）。更重要的是，该方法中所用到的试剂均为价格低廉、在空气中稳定的试剂，避免了使用手套箱和超干溶剂。此外，与其他的镍催化硼化反应相比，该反应不使用金属添加剂。随后，在最优反应条件下，研究了镍催化吸电子溴化物的硼化反应（表1）。值得注意的是，此前报道的芳基卤化物的硼化反应都没有包含醛类。

接下来，对富电子和电中性的芳基溴化物使用该方法来进行测试。在分子中含有羟基或胺自由基时，反应需要使用3 mol%镍催化剂，在该反应条件下得到较好的产率（表2）。

表1 镍催化吸电子溴化物的硼化反应

表2 镍催化富电子和电中性溴化物的硼化反应

我们将反应物的范围进一步扩大到杂芳基溴化物（表3）。改进反应条件，各种杂芳基如噻吩、呋喃、吲哚、吡啶和氮杂吲哚都以很好的产率进行了硼酸化反应。据我们所知，就目前报道的文献来看，表3中的实例代表了杂芳基体系中范围最广的底物。

表3 镍催化类芳基溴化物的硼化反应

此外，我们利用已经优化好的条件来测试更易购买、价格也更为便宜的芳基和杂芳基氯化物（表4）。芳基氯化物含有氟、醚、醛、噻吩和吲哚等嵌入其结构中，得到硼酸产物的产率也在中等以上。通常选择氯化物作为亲电体时，对比于相应的溴化物需要更长的反应时间和更高的反应温度。然而对于两种卤化物，我们均可以在相同的条件下将其硼化。