新型氮杂环卡宾钯催化剂的合成及应用

乔玉辉, 彭丽君, 何 谦, 黄晴菲, 黄 冲, 王启卫

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041; 2. 中国科学院大学，北京 100049;3. 常州化学研究所，江苏 常州 213000; 4. 西南民族大学 化学与环境保护工程学院，四川 成都 610041)

氮杂环卡宾(NHCs)具有良好的给电子性质，结构易修饰，无论是在小分子催化，还是作为配体在过渡金属催化领域中，均有广泛应用[1-8]。在金属配位化学中，NHCs可替代胺、醚和膦等经典双电子配体，与多种过渡金属络合。且络合物具有良好的稳定性和催化活性。其中，NHC-Pd催化Suzuki-Miyaura偶联反应是该领域的研究热点之一。

Scheme 1

Chart 1

NHC-Pd催化剂的性能与NHCs的结构密切相关，NHCs的空间位阻越大，催化循环中的低价活性中间体越稳定，有利于还原消除。NHCs强的σ给电子特性有利于芳基卤化物的氧化加成[11-15]。2012年，Nolan等[10]报道了大体积不饱和NHCs、 IPr*与Pd形成的配合物(IPr*)Pd(cin)Cl催化的Suzuki-Miyaura反应。由于增加了咪唑环周围的取代基位阻，提高了催化剂活性。

不饱和咪唑卡宾和饱和咪唑啉卡宾结构上的差别在于五元环上C3和C4是否存在双键(Chart 1)。 Nolan等[9]将两者作为配体，与金属钌络合构成催化剂，发现两者结构的细微差别影响了它们的电子效应。饱和咪唑啉具有更强的供电子能力。

本文以对甲基苯胺(1)为原料，与二苯甲醇(2)发生傅-克反应，以62%的收率得到2,6-二苯甲基-4-甲基苯胺(3);3与乙二醛水溶液在甲酸的催化下得到相应的亚胺产物4，产率74%。在四氢呋喃体系中，以硼氢化钠作还原剂，以99%的产率得到还原产物5。最后用原甲酸三乙酯-HCl溶液进行关环反应，得到氮杂环卡宾盐酸盐产物6;6在碱作用下反应24 h得到饱和的氮杂环卡宾钯催化剂(SIPr*)Pd(cin)Cl(Scheme 1)，产率84%。将催化剂用于Suzuki-Miyaura偶联反应研究了其活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-300 MHz型核磁共振仪(CD3Cl或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Finnigan LCQDECA型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

将190.0 g(0.486 mol)和230.0 g(0.243 mol)加入反应瓶，搅拌使其混合均匀；升温至100 ℃，缓慢滴加氯化锌16.3 g(0.122 mol)的浓盐酸(8 mL)溶液,滴毕，于160 ℃反应至终点(TLC监测)。冷却至室温，用二氯甲烷200 mL溶解固体，依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯20 mL洗涤，过滤，滤饼真空干燥得372.0 g，收率62.0%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.33～7.19(m, 12H), 7.15～7.05(m, 8H), 6.20(s, 2H), 5.49(s, 2H), 3.43(s, 3H), 3.14(s, 2H)。

(2)4的合成

将330.0 g(65.9 mmol)溶于400 mL二氯甲烷中，依次加入无水硫酸镁30.0 g(249 mmol)，甲酸两滴和40%乙二醛水溶液14.3 g(98.9 mmol)，搅拌下反应至终点(TLC监测)。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤至洗液无色，母液减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤3次，真空干燥得黄色产物422.7 g,收率74.0 %;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.26～7.11(m, 26H), 7.05～6.92(m, 16H), 6.42(s, 4H), 5.26(s, 4H), 3.51(s, 6H)。

(3)5的合成

将42.0 g(2.2 mmol)加入THF 100 mL中，冰浴冷却，分批加入NaBH4800 mg(21.2 mmol)，加毕，回流反应10 h(TLC监测)。冷却至室温，冰浴下滴加1 M盐酸溶液至无气泡产生，升温至室温，用二氯甲烷萃取，有机相旋蒸除溶得淡黄色固体52.0 g，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.23～7.11(m, 24H), 6.98～6.94(m, 16H), 6.58(s, 4H), 5.74(s, 4H), 2.45(s, 4H), 2.09(s, 6H)。

(4)6的合成

将52.0 g(2.2 mmol)溶于原甲酸三乙酯20 mL中，于60 ℃加入4 mL二氧六环的HCl溶液，通入氮气，升温至140 ℃，反应至终点(TLC监测)。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1,V/V)纯化得白色固体粉末6800 mg，收率38%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 12.57(s, 1 H), 7.35～7.22(m, 16H), 7.25～7.11(m, 16H), 6.99(dd,J=6.5, 2.9 Hz, 8H), 6.73(s, 4H), 5.91(s, 4H), 2.63(s ,4H), 2.14(s, 6H)。

(5) (SIPr*)Pd(cin)Cl的合成

在反应管中分别加入6100 mg(0.105 mmol)， [Pd(cin)Cl]227.2 mg(0.05 mmol)，叔丁醇钾17.7 mg(0.158 mmol)和重蒸四氢呋喃2 mL，氩气保护，搅拌下反应24 h(TLC监测)。过滤，滤液旋除溶剂，残余物经硅胶柱层析(展开剂:A=石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V)纯化得黄色固体粉末(SIPr*)Pd(cin)Cl 104 mg，收率84.5%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.49(m, 2H), 7.45～7.26(m, 12H), 7.24～7.05(m, 26H), 7.04～6.90(m, 9H), 6.77(d,J=9.3 Hz, 4H), 6.54(s, 2H), 6.28(s, 2H), 5.21～ 5.06(m, 1H), 4.82(d,J=13.2 Hz, 1H), 2.18(s, 6H), 2.15(s, 4H), 1.65(d,J=11.4 Hz, 1H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 137.09, 130.77, 130.43, 129.28, 129.00, 128.57, 128.11, 126.40, 77.23, 51.14, 21.79; HR-MS(ESI)m/z: C78H67N2Pd{[M-Cl]+}1138.8280, found 1138.4374。

(6) (SIPr*)Pd(cin)Cl催化的Suzuki-Miyaura偶联反应[16-26]

在反应管里依次加入芳基溴代物0.5 mmol，芳香硼酸1.0 mmol，氢氧化钾1.5 mmol, (SIPr*)Pd(cin)Cl 3.0 mg(0.5 mol%)和重蒸1,4-二氧六环1 mL，氩气置换3次，于110 ℃反应30 min。冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用水10 mL溶解，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥得粗产品，经硅胶柱层析(洗脱剂：A)纯化得纯品。

2 结果与讨论

2.1 偶联反应条件筛选

以对溴甲苯和苯硼酸作为底物，研究了溶剂和碱对反应的影响，结果见表1。由表1可见，Entries 1～5为碱对反应的影响。氢氧化钾为碱，1,4-二氧六环为溶剂，反应效果较好，其原因可能涉及三羟基硼酸盐络合物的形成，促进了金属转移步骤[16]。Entries 5～9为溶剂对反应的影响。四氢呋喃和乙二醇二甲醚的沸点较低，即使在回流状态下反应体系的温度也较低，导致收率较低(Entriy 6, 8)；乙醇和乙二醇二甲醚沸点相近，但是反应效果却相差很大(Entry 6, 7)，这可能与溶剂的极性有关；使用高沸点溶剂(甲苯，Entry 9)，反应效果较好，但不如乙醇与1,4-二氧六环。

表1 溶剂和碱对反应的影响

表2为催化剂对反应的影响。由表2可见，当催化剂载量为0.5 mol%时，收率可达99%。此外，还考察了反应温度和反应时间对反应的影响。结果表明，当反应温度为110 ℃时，30 min内可反应完全。

表2 催化剂对反应的影响

在110 ℃下，我们比较了(SIPr*)Pd(cin)Cl与(IPr*)Pd(cin)Cl的催化活性。当反应时间超过30 min时，两种催化剂都表现出良好的活性；当反应时间缩短至15 min时，只有(SIPr*)Pd(cin)Cl可以达到99%的收率。在这个条件下计算催化剂的TOF值发现，(SIPr*)Pd(cin)Cl 为792 h-1, (IPr*)Pd(cin)Cl 为720 h-1。可见(SIPr*)Pd(cin)Cl的催化效率优于(IPr*)Pd(cin)Cl。

2.2 底物拓展

在反应条件[0.5 mol%(SIPr*)Pd(cin)Cl为催化剂，氢氧化钾为碱，1,4-二氧六环作溶剂，于110 ℃反应30 min]下考察了底物适应性。结果表明，芳基溴苯上取代基的电子效应对于反应结果无明显影响，无论是吸电子基团或缺电子基团，都能以超过96%的收率得到目标产物。当芳基溴邻位为烷基取代基时，位阻效应明显，收率较低。当芳基溴邻位连接苯基时收率可达到99%。对于这种反常现象，我们猜想可能是由于卡宾配体咪唑环氮上的取代苯环对底物邻位不饱和基团产生了π-π堆积作用，导致底物更容易接近催化剂中心，催化活性提高。作为常用的医药中间体吡啶和喹啉环的溴代物在和苯硼酸的偶联反应中收率可达到99 %。

随后我们又研究了对溴甲苯与不同芳香硼酸在(SIPr*)Pd(cin)Cl作用下的Suzuki-Miyaura偶联反应。催化剂对于不同芳基硼酸的催化效果较好，其中苯环上连有吸电子和给电子基团的硼酸，反应收率能达到99%。在吸电子能力更强的三氟甲基苯硼酸中，也能达到64%的中等收率。芳基溴邻位连有取代基的反应收率不高，而苯硼酸邻位连有取代基的反应收率相对较高，可能是在催化循环过程中，底物的位阻对于氧化加成步骤的影响较大。

设计并合成了氮杂环卡宾钯络合物(SIPr*)Pd(cin)Cl，并将其用于Suzuki-Miyaura偶联反应。在拓展反应中，产率最高可达99%, TOF值达到792 h-1。该催化剂具有催化效率高、用量少等特点。