盐酸曲美他嗪联合托伐普坦对CHD 伴难治性HF 患者sCD146、NT-proBNP 水平及心功能的影响

伏开全，尹德录，李群星，邵泽波，邵扬歌

（徐州医科大学附属连云港医院，连云港 222002）

冠心病（Coronary heart disease，CHD）是老年常见慢性心功能疾病，其发展至终末期常引发多种合并症，其中以心力衰竭（Heart failure，HF）最为常见，部分患者虽经内科优化治疗，但日常仍有发作，须长期、反复住院，为难治性HF［1］。托伐普坦是治疗CHD 合并难治性HF常用药，但临床试验［2］表明，托伐普坦容易引起血浆渗透压升高，并且用药后患者不良反应较多。盐酸曲美他嗪主要通过调节心肌代谢来预防和治疗CHD 引起的HF，其具有安全性高、药效长及作用力强的优点［3］，其对于CHD 合并HF 的研究主要集中在慢性HF 的治疗方面，对难治性HF 的治疗报道较少，因此本研究将盐酸曲美他嗪与托伐普坦联合用于CHD 伴难治性HF 的治疗，分析其治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019 年02 月～2020 年06 月我院心血管内科收治的CHD 伴难治性HF 患者80 例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，要各40 例。对照组男25 例，女15 例；年龄61～75 岁，平均（68.13±5.22）岁；病程5～8 年，平均（6.33±1.31）年；心功能分级［4］Ⅱ级10 例，Ⅲ级22 例，Ⅳ级8 例。观察组患者男24例，女16 例；年龄45～74 岁，平均（67.80±5.17）岁；病程5～8 年，平均（6.21±1.10）年；心功能Ⅱ级9 例，Ⅲ级24 例，Ⅳ级7 例。两组患者性别、年龄、病程、心功能分级等一般资料均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。本研究获本院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《冠状动脉粥样硬化心脏病诊断标准》［5］中CHD 诊断标准者，并符合难治性HF 的临床特征：呼吸困难或乏力、运动耐力下降、心脏增大、颈静脉充盈、肝大和压痛、发绀、下垂性水肿和胸腹水，并符合相关影像学特征：左心室增大、脉搏强弱交替，听诊可闻及肺部啰音等；②美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅱ～Ⅳ级者；③对本研究所使用的药物无过敏反应者；④无精神障碍、语言障碍、听力障碍等影响研究进程者；⑤治疗依从性好、对本研究知情同意者。排除标准：①因心包炎、瓣膜性心脏病、活动性心内膜炎、重症心肌炎及急性冠脉综合征等疾病引起HF 者；②合并出血性疾病、心房颤动、感染性疾病、自身免疫性疾病及恶性肿瘤者；③在参加本研究前1 个月使用过他汀类药物者；④严重肝肾功能疾病、循环系统疾病者。

1.3 治疗方法 两组均行常规治疗，包括吸氧、利尿、扩血管药物的应用等。 对照组患者采用口服托伐普坦（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，15 mg/s）进行治疗，15 mg/次，1 次/d。观察组在对照组的基础上采用盐酸曲美他嗪（北京万生药业有限责任公司，国药准字H20056425，20 mg/s）进行治疗，20 mg/次，3次/d，两组均治疗3 个月。

1.4 检测指标

1.4.1 生化指标 治疗前后抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，3500 rpm 离心10 min 分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、可溶性CD40（sCD40）、可溶性CD146（sCD146）、血肌酐（SCR）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供；采用比色荧光法检测患者血尿酸（BUA）水平，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。

1.4.2 心功能指标 采用LOC-ZQ9 型彩色超声仪检测左心室射血分数（LVEF）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD），仪器由美国GE 公司提供，设定线阵探头频率为2～5 MHz。

1.4.3 不良反应 治疗后，两组高钠血症、口干、口渴等不良反应由护理人员统一进行统计。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS 21.0 进行处理，所有指标均采用均数±标准差表示，两组比较采用t 检验，治疗前后比较采用配对t 检验。以P<0.05 差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后炎症因子和sCD40、sCD146 水平比较 治疗后两组TNF-α、IL-6、IL-8、sCD40 和sCD146水平较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗前后TNF-α、IL-6、IL-8水平比较（ng/L）

2.2 两组患者治疗前后SCR、BUA 和NT-proBNP水平比较 治疗后较治疗前，两组NT-proBNP 水平显著降低，对照组SCR 水平显著升高（P<0.05）；治疗后，观察组SCR 和NT-proBNP 水平显著低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后SCR、BUA和NT-proBNP水平比较

2.3 两组患者治疗前后心功能指标LVEDD、LVESD和LVEF 比较 治疗后两组LVEF 显著高于治疗前，观察组高于对照组；治疗后，两组LVEDD、LVESD 显著低于治疗前，观察组显著低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后LVEDD、LVESD和LVEF比较

2.4 不良反应发生率比较 治疗后，对照组发生高钠血症1 例，口干症2 例，不良反应发生率为7.50%；观察组发生高钠血症2 例，不良反应发生率为5.00%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

CHD 伴难治性HF 是临床常见的心血管疾病，具有较高的致残率和病死率，其可严重影响患者健康，已成为世界性公共卫生问题［6］。目前，CHD 伴难治性HF 的临床治疗主要通过改善患者心功能、逆转心室重塑进行治疗［7］。盐酸曲美他嗪是哌嗪类衍生物，可以较好地改善心肌代谢，提高心肌效率［8］。本研究治疗后，两组心功能均得到改善，观察组改善程度显著高于对照组，这与既往研究［9］结果一致。CHD 伴难治性HF 患者心室收缩和舒张功能降低，并伴有心室重构现象。有研究［10］显示，盐酸曲美他嗪在短期内降低心室舒张末压，其通过改善、优化缺血心肌的代谢并“唤醒”冬眠心肌及钝抑心肌而实现心室重构的改善，从而改善心脏的收缩及舒张功能，减小LVEDD 和LVESD，进一步升高LVEF。有研究［11］采用门控单光子发射计算机断层显像技术对盐酸曲美他嗪治疗后的CHD 伴HF 患者的心功能进行检测，发现盐酸曲美他嗪可以改善患者的心肌灌注，但不伴有血流动力学的变化，因此它与其托伐普坦等药物联用不会增加药物的不良反应，具有较高的安全性。

炎性因子在CHD 伴难治性HF 的发生发展过程中具有重要促进作用，其能促进心肌细胞肥大、坏死及凋亡，进而介导心室重塑［12］，有研究［13］表明，高炎症因子水平可导致内皮细胞上sCD146 的高表达，从而可能诱导新生血管生成并破裂，而sCD40 可通过与平滑肌细胞、内皮细胞等表面的sCD40 受体结合，加剧体内炎症反应。本研究治疗后，观察组炎症因子水平和sCD146、sCD40 水平均显著低于对照组。心肌中的炎症反应主要是由于脂肪酸代谢产生氧自由基对细胞膜造成损伤和破坏所致［14］。盐酸曲美他嗪通过抑制线粒体长链3-酮脂酰酶CoA 硫解酶，将心肌代谢从脂肪酸代谢转换为葡萄糖的有氧氧化，从而防止氧自由基对细胞膜的损伤破坏［15］，降低心肌炎症反应，使血清TNF-α、IL-6、IL-8 水平降低，而血清炎症因子水平降低，可抑制sCD146 和sCD40 的高表达，使之水平降低［16］。

CHD 伴难治性HF 患者临床多有利尿剂抵抗表现，因此有效利尿是治疗CHD 伴难治性心力衰的关键［17］。本研究治疗后，观察组NT-proBNP 和SCR 水平均低于对照组。NT-proBNP 具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、扩张血管、利尿、排钠等作用，是反映心理衰竭程度的标志物之一［18］。托伐普坦是能通过抑制肾脏集合管对水分重吸收，保护肾功能，降低CHD 伴难治性HF 患者血清NT-proBNP 和SCR 水平［19］。盐酸曲美他嗪对NT-proBNP 的作用主要表现在使CHD 伴难治性HF 患者心肌细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢得到维持，保证了细胞内外钠-钾平衡，使细胞内酸中毒状态得到缓解，防止血压快速波动，从而改善心功能，间接降低NT-proBNP 水平［20］。NT-proBNP 水平降低后对机体利尿、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性得以解除，因此SCR 水平降低［18］。

可见，与托伐普坦单独使用相比，盐酸曲美他嗪能降低机体炎症反应、促进机体利尿作用从而降低NTproBNP 和SCR 水平，改善心功能、抑制心室重建，同时安全性较高，与托伐普坦联用不会增加患者不良反应发生率，值得在临床推广。