2型糖尿病相关认知功能损伤的发病机制研究进展

董 雯，崔 淼，刘 奔，伦永志，孙 杰，潘凌鸿

(莆田学院 药学与医学技术学院医学检验系，医学微生态学福建省高校重点实验室，福建 莆田 351100)

糖尿病是一种表现为持续高血糖的常见内分泌疾病，严重威胁人类健康和生命。2019年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)数据显示，目前全球约有4.63亿糖尿病患者，并具逐年上升趋势，预计2030年将达到5.784亿，其中90%以上的糖尿病患者为2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者。 T2DM可以损害身体多种组织与器官，包括脑。T2DM患者存在不同程度的记忆力减退、注意力下降、抽象思维及推理能力下降等认知功能损伤症状。流行病学研究表明[1]，患者认知功能损伤发生率高于没有糖尿病的人，即与普通人群相比，T2DM患者发生认知功能损伤的风险增加。认知功能损伤，包括智力、反应速度、灵活性、注意力、知觉、学习记忆和执行功能等的下降，将严重影响日常生活和生存质量。T2DM相关认知功能损伤的病理生理过程复杂，确切发病机制尚不明确，可能与血糖、血管疾病、胰岛素抵抗和神经炎症有关。

1 糖因素

葡萄糖是脑组织最重要的能源物质，其浓度的变化影响着脑功能的正常维持。血糖水平异常，神经生化物质合成分泌发生改变，引起神经元损伤甚至凋亡，使脑组织结构和功能发生变化，特别是马海部，最终导致认知功能障碍。慢性高血糖症、急性低血糖症及急性血糖波动幅度的发生都会导致T2DM患者认知功能损伤。

1.1 高血糖症

高血糖是T2DM发生认知功能损伤的高风险因素之一，且血糖水平(>15 mmol/L)越高，认知损伤越严重。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)是慢性高血糖症和糖尿病临床诊断的指标，可反映近2-3个月的平均血糖水平[2]。较高的HbA1c水平可能是T2DM患者认知能力偏低的独立危险因素[3]。长期慢性高血糖将导致脑部能量代谢障碍，无氧代谢增强，脑组织中酸性代谢产物增加，出现酸中毒，神经元缺氧损伤，累及中枢神经系统，这可能是T2DM认知功能损伤的机制之一。T2DM高糖状态，蛋白质、脂肪和糖类发生非酶促反应增加，大量产生晚期糖基化终产物(advanced glycosylation end products，AGEs)。AGEs对神经元有直接毒性作用，也可通过增加β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)生成和聚积，使脑组织出现阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)样病变。血中AGEs 水平升高，将导致认知功能损伤的发生。血糖控制较差的患者，其在记忆力测试中表现较差。通过降糖药物有效控制T2DM患者的血糖水平，可改善或保护其认知功能。

1.2 低血糖症

T2DM患者经常出现低血糖症状，该症状出现频率与认知功能损伤发生率呈正相关，即严重低血糖症的反复发作将导致认知功能损伤。低血糖出现频率较高是导致T2DM患者认知功能损伤的独立危险因素。T2DM低血糖频发者较血糖值正常者，韦氏成人智力测验和简易智能精神状态量表评分均较低。低血糖(<3 mmol/L)使脑部能量供应不足，细胞代谢异常，神经元不可逆性损伤、变性和萎缩，最后累及全脑，导致认知功能损伤。研究发现[4]，频发的低血糖致脑组织神经网路异常及突触功能障碍，特别是海马区突触可塑性降低。低血糖状态下，海马区的胆碱乙酰转移酶活性下降，乙酰胆碱合成和释放减少，而乙酰胆碱是与认知功能密切相关的物质，它的减少将直接导致认知功能损伤。因此，低血糖与认知功能损伤之间存在相关性。低血糖会增加T2DM患者认知功能损伤和痴呆的风险，如果长期频发出现低血糖症，亦可能增加患者的死亡率。

1.3 血糖波动

血液中的葡萄糖浓度是不稳定的，处于最高值和最低值之间变化，即血糖波动。血糖波动一个窄的范围，即(1.3±0.5)mmol/L是属于正常；T2DM患者则出现频繁且大幅度的血糖波动，可达(5.7±1.6)mmol/L。血糖在高血糖和低血糖水平之间的波动次数和幅度，是糖代谢紊乱加重的表现，这将增加认知功能损伤的风险。临床和动物研究均表明[5]，血糖波动与认知功能之间存在直接相关性，血糖波动程度越大，T2DM患者认知功能受损越严重。急性的血糖波动可能会增加Aβ生成和聚积；长期的血糖波动将导致脑萎缩和认知功能进一步损伤。体外研究发现[6]，与恒定高糖培养的细胞相比，波动性高糖培养的细胞出现线粒体功能障碍和细胞中DNA损伤，且凋亡率更高。血糖波动的平均幅度与认知功能损伤有关，而与HbA1c，餐后血糖和空腹血糖无关。因此在防治T2DM相关认知功能损伤，除了控制血糖，还要注意维持其稳定性。

2 T2DM血管并发症因素

血管病变是T2DM最主要的并发症，特别是发生在脑部，伴随疾病整个发病过程，包括大血管病变和微血管病变。不同T2DM患者血管并发症发生的时间、部位和表现不同，但都使脑血管结构和功能发生损害，脑部功能出现障碍，最终导致认知功能损伤。

2.1 大血管病变

T2DM大血管病变的主要病理表现是脑动脉粥样硬化斑块形成，动脉内膜增厚并钙化，脑组织处于临床或亚临床缺血状态。脑动脉硬化可改变脑血流动力学和能量代谢，脑血流量下降将引起脑部慢性缺血、缺氧，最终导致神经元损伤而致认知功能损伤，表现为学习、记忆能力减退、思维能力降低、执行力下降、运动协调性变差等。通过颈动脉和股动脉的脉搏波传导速度进行了全面的神经心理学评估，结果表明T2DM患者在注意/执行功能和处理速度方面的表现明显较差，其认知功能出现显著变化[7]。研究发现，重度动脉硬化将导致脑部出现多发性、出血性或局灶性梗死，与T2DM患者发生血管性痴呆密切相关。

2.2 微血管病变

T2DM微血管病变主要发生在神经系统，视网膜和肾脏，其典型变化为微循环障碍，主要病理表现是微血管内皮细胞肿胀，基底膜增厚并有透明样物质沉积，管腔狭窄，管壁塌陷。微小血管内皮细胞结构和功能改变、基底膜增厚和胶原沉积是T2DM相关认知功能损伤发生的重要原因。T2DM患者发生微血管病变，血管老化加快，出现损伤及功能障碍，使脑血流量减少，神经血管单位功能失调，致使神经元的损伤及凋亡，出现认知功能损伤[8]。通过糖尿病大鼠模型研究发现[9]，脑部微血管病变早于大血管病变，造模仅仅8周即可致动物认知功能损伤。视网膜病变是T2DM微血病变并发症最常见的类型。T2DM患者认知功能损伤风险随着其视网膜病变的严重程度而增加，这为脑微血管病变与T2DM患者加速年龄相关的认知功能下降的相关性提供了证据[10]。与没有视网膜病变的T2DM患者相比，T2DM合并视网膜病变患者的认知障碍风险增加了近三倍[11]。

3 胰岛素抵抗因素

胰岛素是机体重要的调节糖代谢激素，参与维持血糖平衡。脑部的胰岛素，特别是海马区，除了对代谢的调节作用外，还与认知功能密切相关。动物实验表明[12]，胰岛素与海马依耐性认知行为及中枢系统胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)有关，且可能是导致T2DM相关认知功能损伤、年龄相关的认知能力下降甚至痴呆的重要因素。IR是糖尿病和AD中最相似的病理特征之一。脑部IR表现为脑部胰岛素活性和水平降低，特异性胰岛素受体敏感性和反应性下调，葡萄糖摄取和利用减少，伴有慢性外周胰岛素升高，即代偿性高胰岛素血症。IR和高胰岛素血症的T2DM患者表现出较差的认知功能，包括定向力、记忆力、注意力和计算能力。由IR引起的T2DM认知功能损伤可能与以下因素有关。

3.1 胰岛素样生长因子-1

胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)对细胞生长发育具有促进作用，亦可增强中枢神经系统神经发生。IGF-1结构特征与胰岛素相似，可通过受体增强胰岛素活性，恢复胰岛素敏感性，参与神经保护，改善认知。在T2DM发病初期，脑中IGF-1表达有升高趋势，随着病程进展逐渐下降，即脑部IR时，IGF-1表达减少。研究发现[13]，T2DM患者脑部IR及IGF-1抵抗是致其认知功能损伤的主要原因。T2DM患者脑中IGF-1水平显著低于健康受试者，而在注射胰岛素后会升高，提示胰岛素可能在IGF-1的生物利用度中起决定作用。T2DM认知能力损伤患者体内的IGF-1 mRNA水平降低，这间接表明其在认知功能损伤起重要作用[14]。因此，IGF-1可改善或延缓T2DM患者的认知功能损伤。胰岛素不足将导致IGF-1表达下降，使认知功能损伤进一步发展。

3.2 Aβ

Aβ是AD老年斑的主要成分，属于竞争性胰岛素抑制剂，可与胰岛素受体结合，激活细胞凋亡通路，加速神经元凋亡，这也是T2DM的主要病理表现之一。Aβ异常增多并聚积提示脑部出现葡萄糖不耐症和IR，这可能是T2DM与AD的内在联系[15]。Aβ的合成和分解受到胰岛素代谢异常的影响，这间接地引起认知功能损伤。胰岛素降解酶(insulin degradation enzyme，IDE)是用于降解胰岛素的蛋白酶，也是降解Aβ的关键酶。研究发现[16]，IDE功能低下可能与高胰岛素血症相关。T2DM出现的高胰岛素血症使IDE对胰岛素的亲和力高于Aβ，导致Aβ不能被降解清除，而异常聚积。脑部Aβ的过量聚积将导致AD样病变的发生，即老年斑出现、神经元变性和认知功能损伤。

3.3 Tau蛋白

Tau蛋白是神经元中一种重要的细胞骨架蛋白—微管相关蛋白，参与胞内微管的组装/拆卸，有利于突起生长和突触形成，对维持神经元功能具有重要作用。正常脑部神经元Tau蛋白分子含2-3个磷酸基团，当Tau蛋白发生过度磷酸化后，易聚集形成神经纤维缠结，这可能是导致神经元的细胞骨架破坏、神经元变性、突触功能障碍、认知功能损伤的一个重要介质[17]。脑部胰岛素代谢障碍或IR将导致Tau蛋白过度磷酸化；神经纤维缠结的形成是T2DM认知功能损伤发展的重要因素之一。临床研究发现[18]， T2DM脑部的过度磷酸化Tau蛋白是由IGF-1抵抗引起的，有助于T2DM认知功能损伤的诊断。

4 炎症反应因素

包括AD在内的大多数慢性神经退行性疾病常伴有持续、慢性、但程度较低的神经炎症。由小胶质细胞介导的神经炎症的发生可能早于临床症状的出现，并在AD发病机制中起重要作用。这些被激活的小胶质细胞，释放促炎性细胞因子，对神经元具有毒性刺激，致神经元变性。炎症是T2DM患者发生认知功能损伤的诱因。与糖尿病相关的轻度外周炎症可能会导致代谢失调，从而影响大脑。肿瘤坏死因子和白介素-1β可能会引发神经炎症和其他与年龄相关的慢性炎症，参与神经元功能障碍发生以及加速神经退行性变[19]。此外，在痴呆症临床发作之前，包括抗胰凝乳蛋白酶-α，白介素-6和C反应蛋白在内的炎症蛋白在血浆中水平升高，这与认知障碍的风险增加和学习能力下降有关。出现认知功能损伤的T2DM患者血清中AGEs及其受体(RAGE)增加[20]。RAGE属于细胞表面受体免疫球蛋白超家族，它与配体AGEs相互作用，并在血管损伤处引起持续的炎症反应，其介导的炎症机制在糖尿病并发认知功能损伤症中起着至关重要的作用。RAGE也是参与认知障碍的重要细胞信号受体，被认为是认知功能损伤和T2DM主要并发症的潜在标志物。因此，血清AGEs水平可以判断认知功能，RAGE是T2DM患者早期认知功能下降的预测因子，甚至是潜在的干预目标。

5 小结

不断积累的研究表明，T2DM与认知功能损伤和神经退行性疾病有关。血糖、血管疾病、胰岛素抵抗和神经炎症是T2DM患者发生认知功能损伤的潜在风险。全面认知T2DM相关认知功能损伤的发病机制，对预防和治疗认知障碍有重要意义。通过有效的干预危险因素，对T2DM合并认知功能损伤进行评估和鉴别，也可预防认知功能损伤的进一步恶化，同时也对AD的预防有重要意义。