从我国肺癌防控发展看早期肺癌的诊疗策略

苏 雷 魏秀芹

肺癌等恶性肿瘤是严重威胁我国居民健康的一大类疾病[1～4]。我国政府大力推进对肺癌等恶性肿瘤的防控工作，包括对肿瘤流行病学、恶性肿瘤危险因素防控(如控烟、倡导健康生活方式)、癌症筛查、早诊早治、癌症的规范化诊疗和新技术应用等领域做了大量工作，取得了较好成效[1,3～6]。

一、对肺癌等恶性肿瘤的防治始于对国人死亡原因的回顾调查

建国初期，我国人均寿命约35岁。浙江地区的肝癌病例报告、河北省的食管癌病例报告等国人恶性肿瘤的发病状况引起了我国政府的高度关注[1,2,4]。1958年，我国首家肿瘤医院的建立成为政府对恶性肿瘤防治工作开展的标志；1969年在天津召开第一届全国肿瘤大会期间，成立了全国肿瘤防治研究办公室，并在1973年启动了为期两年的覆盖全国共8.5亿人口的首次国人死亡原因回顾性调查。相关数据显示，1973～1975年间国人恶性肿瘤的病死率为73.99/10万人，居于呼吸道疾病(95.08/10万人)和心血管疾病(84.06/10万人)之后的第3位，其中肺癌患者病死率为4.97/10万人(构成比7.4%)，位列胃癌(病死率为15.41/10万人，构成比23.0%)、食管癌(病死率为14.95/10万人，构成比22.3%)等其他恶性肿瘤之后的第5位[2,4]。根据这次调查发现，某些恶性肿瘤呈现地域性分布的特点，政府指导编辑出版了中国人口恶性肿瘤分布地图，并针对性地在河南省林县等重点地域设立了60多个癌症防治基地，开展恶性肿瘤病因调查及防控策略研究[2,4～7]。

1990～1992年开展的涉及27个省、市、自治区肿瘤登记中心的第2次国人死亡原因调查显示，恶性肿瘤病死率为122.00/10万人，其中肺癌患者病死率明显上升，为20.41/10万人(构成比16.7%)，与胸部肿瘤的另一主要疾病——食管癌的患者病死率构成比16.7%持平(病死率为20.40/10万人，较前的22.3/10万人有所降低)，分别位列胃癌(29.34/10万人，构成比24.1%)、肝癌(22.99/10万人，构成比18.84%)之后的第3位和第4位[4，8]。

2004年开展的第3次国人死亡原因调查，在恶性肿瘤病死率上升为135.90/10万人的大背景下，肺癌患者病死率已经位居首位，为30.84/10万人(构成比22.7%)，食管癌患者病死率(13.73/10万人)和构成比(11.2%)均有明显降低。同时发现肺癌所呈现的流行病学变化趋势，即城市地区的肺癌发生率(52.48/10万人)和病死率(46.85/10万人)均明显高于农村地区的36.65/10万人和31.96/10万人[1,3～6,9,10]。

在国家卫生健康委员会(原卫生部)颁布的《中国癌症预防与控制规划纲要2004～2010年》中，把肺癌列为重要防控的恶性肿瘤之一，提出政府主导、预防为主、以农村为重点的原则，并明确把“早诊早治”作为防治肺癌等恶性肿瘤的重要策略[1,4,5,9,11～13]。2011年来自全国肿瘤登记中心的数据显示，肺癌发生率由2003年的46.90/10万人上升至2007年的51.61/10万人，病死率从39.86/10万人上升到46.69/10万人[1,3,4,10～13]。对此，政府相继出台了《农村癌症早诊早治项目》、《城市癌症早诊早治项目》、《女性两癌筛查项目》等多项肿瘤筛查和早诊早治项目[1～6,10～13]。

二、肺癌筛查在早期肺癌诊疗中的重要作用

全球范围内的肺癌筛查研究始于20世纪60年代，由美国国家癌症研究院(National Cancer Institute， NCI)发起实施，在时间跨度上经历了近半个世纪，研究人群数以万计，在检查方法上从20世纪60年代的单一普通胸部X线检查、20世纪70年代的普通胸部X线片联合痰液检查、20世纪80年代的胸部X线断层检查到20世纪90年代胸部螺旋CT扫描的应用[1,4,12～16]。在肺癌筛查研究和实践中的里程碑事件，是美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)于2011年10月底首次发表的研究结果显示，对高危人群应用低剂量螺旋CT(low-dose CT，LDCT)的年度检查，可以使肺癌患者病死率降低20%[1,4,14,16]。美国癌症干预和监测网络建模的研究者认为，年度筛查可以发现50%的早期肺癌病例[4,12～17]。筛查可以降低14%的肺癌病死率，相当于使每10万名美国人中有521人免于肺癌所致的死亡[4,12～16]。2013年12月，美国医师学会(American College of Physicians, ACP)的《内科学年鉴》(《Ann Intern Med》)内容显示，LDCT可以降低16%(95% CI：5%～25%)的肺癌相关病死率和6.7%(95% CI：1.2%～13.6%)的全因病死率[14，16，18～20]。

2012年北京市卫生局开展实施持续5年的“阳光长城计划”，对包括肺癌在内的“五大高发癌症”进行危险因素评估，评估出高危人群。目前我国对肺癌高危人群的界定为：年龄55～74岁，吸烟指数≥30包/年，持续吸烟或者戒烟时间<15年(1类证据)；对于年龄≥50岁，吸烟指数≥20包/年，需要附加一项危险因素(2A类证据)，包括氡气暴露史、职业暴露史、恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族史、慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史[2～6,10～14,17～19]。2013年由上海市徐汇区政府、上海市胸科医院推出的“社区早期肺癌筛查”项目也看到了初步效果：在首轮评估中共调研徐汇区市民6000人，分次完成2682名高危人群的LDCT筛查，查出肺结节人数占总人群的26.7%，有61人疑似早期肺癌并接受了手术治疗，早期肺癌诊断率接近100%[4,12,19]。为今后的医疗临床和研究工作提供了规范化模式。

三、肺癌胸部影像学诊断技术的进步和《早期肺癌诊断专家共识》的推出

LDCT对早期肺癌诊断的贡献，就是对以肺结节为主要影像学表现的早期肺癌的发现和诊断[4,12,14～19]。我国CT扫描大规模应用始于20世纪80年代。胸部CT扫描的应用不仅弥补了常规胸部X线片的检查盲区，而且可以提供更多所发现肺结节的内部结构及边缘特征的数字化信息，从而提高了对早期肺癌的发现率和诊断率，也为人工智能(AI)早期肺癌诊断系统的发展提供了数据支持[4,11,12,14～16]。2014年美国放射学院制定了基于肺部CT扫描影像报告和数据系统(Lung Reporting and Data System，Lung-RADS)，对筛查的肺结节进行标准分级，用来规范肺癌基线筛查、影像报告书写和处理建议[13～19]。2016年报告了一项有26455人参与的美国国家肺癌筛查研究，观察到Lung-RADS较非分级系统在筛查和随访早期肺癌方面能够降低假阳性率(12.8% vs 26.6%，5.3% vs 21.8%)[16,19]。

2015年我国推出首部《肺部结节诊治中国专家共识》，并在2018年修订，提出了对LDCT发现肺结节的患者，在随访时推荐对结节病灶采用薄层扫描(≤1mm层厚)。薄层CT(HRCT)可更好地评价肺结节的影像学特征、包括分析肿瘤体积和准确判断肺结节倍增时间(volume double time, VDT)[16,19]。对于不能定性的直径>8mm的实性肺结节，可以选择功能显像即采用正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描(PET-CT)用于协助早期肺癌的诊断。《肺部结节诊治中国专家共识》的修订完善了经胸部CT扫描所发现的纯GGO病变、亚实性肺结节和实性肺结节以及不同病变大小如≥4mm肺结节、≥8mm实性肺结节等临床管理流程，进一步推进了肺结节危险度的客观化评估[14,16,19]。初步实现早期肺癌影像学诊断的标准化、同质化。

四、液体活检技术的发展有助于提高早期肺癌诊断率

血清肿瘤标志物在恶性肿瘤高危人群的筛选、原发肿瘤的诊断、良性和恶性肿瘤的鉴别诊断、肿瘤治疗效果的评价、肿瘤复发和预后评估等方面有不可忽视的作用。但常规血清肿瘤标志物如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment，CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neurone specific enolase，NSE)、胃泌素释放肽前体(progastrin releasing peptide，Pro-GRP)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)等对早期肺癌的检测敏感度相对较低，不能满足早发现、早诊断、早治疗的临床需求[14,16,19,20]。

随着我国对早期肺癌精准治疗策略和生物诊断技术的发展，肿瘤液态活检技术得到广泛应用，主要包括：外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)以及肿瘤外泌体(exosome)等。理论上，当体内脏器的实体肿瘤发展到1.0mm3时，外周血就能够查到CTCs。有研究报告显示，通过CTCs检测可以发现浸润前期(非典型瘤样增生AAH和原位癌AIS)的早期肺癌，成为联合胸部CT扫描和常规肿瘤标志物用于早期肺癌诊断的重要辅助手段[14,16,19,20]。

五、早期肺癌外科诊疗理念的革新和技术进步

外科手术一直作为肺癌治疗的重要手段，首选术式是肺叶切除。1933年世界首例肺癌切除术获得成功。1937年王大同教授完成我国首例肺叶切除术。1941年北京协和医院张纪正医生完成我国首例肺癌外科手术[4,6,14,21]。

新中国成立后，随着我国科学技术以及医药卫生事业的发展，以治疗肺癌、食管癌为主的胸部肿瘤外科进入了一个全新的、快速的发展阶段。发表于20世纪80年代的《肺癌伴上腔静脉综合征的外科治疗》、《肺癌侵犯胸主动脉的外科治疗》、《体外循环技术用于晚期肺癌手术》、《高龄肺癌的外科治疗》等学术论文反映了当时肺癌外科在学术理论和操作技术的提高和进步，具体术式也由最初的全肺切除，发展到根据病变的临床分期和患者身体状况选择性地行肺段切除、肺叶切除、支气管袖状肺叶切除、支气管肺动脉袖状肺叶切除、气管隆凸切除重建等，更好地满足“两个最大原则”即最大限度根治肺癌和最大程度保留肺功能[4,6,12,14,16,19～21]。可以说，我国的肺癌外科水平在20世纪90年代已接近或达到国际水平，部分领域已经处于国际领先水平。

伴随胸外科国际学术交流的加强和对肺癌表观遗传因子在肺癌发生、发展、转移等生物学特性的研究逐步深入，基因检测技术发展所带来的对早期肺癌驱动基因研究、早期肺癌病理分子分型等临床转化研究的应用，进一步更新、推进了胸外科医生对早期肺癌诊疗理念和技术发展。外科手术依然是肺癌综合治疗，特别是早期肺癌治疗中至关重要的一个治疗手段，但已不是唯一的治疗手段。提高肺癌患者生存率的关键因素包括临床医生对肺癌进行科学严谨的临床分期、规范化的手术过程、围术期快速康复理念和以分子病理为指导的个体化辅助治疗，包括患者术后生活质量的评估和心理干预[4,6,14,16,19～21]。

腔镜外科的发展是肺癌外科发展史中的里程碑事件[4,14,16,20,21]。1992年，王俊教授率先完成了我国首例电视胸腔镜胸部外科手术[21]。胸腔镜外科通俗一点说就是用“打孔”完成以前“开大刀、去肋骨”才能完成的术式，具有创伤疼痛轻、身体康复快、住院时间短、肺功能影响小的优点。微创的理念不仅仅是手术切口的大小或“孔”的多少，而是要求胸外科医生根据早期肺癌在影像学重建技术后所确定的大小、部位，结合术中快速冷冻病理结果，选择针对性的肺叶或肺段或楔形切除术式，更多地保留患者的正常肺组织及功能[4,14,16,19～21]。荧光胸腔镜、生物胶定位和磁导航等定位方法都可以为早期肺癌患者实施精准的肺叶/肺段/亚肺段切除等微创外科手术提供技术支持。文献报道，微创外科治疗的浸润前期早期肺癌患者的5年生存率为100%，未发生淋巴结转移的浸润期早期肺癌患者的5年生存率也可以达到90%以上[14,16,19,20]。

六、未来10年仍是肺癌高发期，早期肺癌诊疗任重道远

根据国家癌症中心发布的《2019年全国癌症报告》显示，2015年中国恶性肿瘤发生率、病死率和癌谱的构成与2014年水平基本相当，标化发生率水平基本持平。肺癌发生率为57.26/10万人，仍位居我国恶性肿瘤发病首位，2015年新发肺癌病例约为78.7万例，预计到2025年新发肺癌病例有可能达到100万[1,3,4,12]。

从数据提供的发病年龄分布看，恶性肿瘤的发生率随年龄的增加而上升，40岁以下人群中恶性肿瘤发生率较低，40岁以后快速升高，在80岁年龄组达到高峰。这也与中国正迈入老龄化社会相符合。预测到2025年我国60岁以上人口将达到3亿，恶性肿瘤尤其是肺癌的发生率也将相应增高[1,3,4,12]。NCCN在对“肺癌高危人群”的定义中，明确把年龄作为一个独立的危险因素。在政府支持下，在北京、上海、湖南等地组建了多个国家老年疾病临床医学研究中心，由首都医科大学宣武医院胸外科发起的国家老年疾病临床医学研究中心-国家老年肺结节多学科诊疗联盟于2019年5月18日成立，组建了针对老年早期肺癌的临床实践和学术交流平台，开展多中心的老年早期肺癌外科快速康复 (enhanced recovery after surgery，ERAS)的协同创新研究。

在早期肺癌临床诊疗实践中发现的另一个问题是近5年来在全球范围内的多原发性肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)病例数量增多[14,16，20]。在2017年实施的第8版肺癌TNM分期系统中修改了之前肺癌分期对T3(位于同一肺叶内的多个肺结节或病灶)、T4(同侧但不同肺叶内的多个肺结节或病灶)和M1(不同侧别肺叶内的多个肺结节或病灶)定义的部分条款，首次明确了对MPLC的定义和分期。针对MPLC的外科治疗，上文提到的肺癌手术的“两个最大原则”仍被胸外科界所遵循：如果MPLC位于同一肺叶，可行肺叶切除；如果MPLC位于同侧不同肺叶或双侧肺叶，手术方案应在充分评估患者心肺功能储备等耐受状况前提下，选择同期或择期的肺叶和(或)肺段和(或)楔形切除术式。目前国内外仍缺乏对MPLC诊疗的共识或指南。围绕MPLC的诊疗展开了大量相关DNA倍体分析、基因突变检测、微卫星多态性等分子生物学技术的基础研究，包括微创手术在内的多种治疗手段如立体定向放疗、射频消融、分子靶向药物等临床治疗方法的回顾性研究也在进行中[14，18～20]。相信一定会为MPLC的患者提供科学的、个体化的、有效的治疗手段。

七、展 望

2018年《柳叶刀》发表了对2003～2015年中国恶性肿瘤患者5年生存率的调查报告[22]。数据显示，659732例患者的5年生存率由2003～2005年的30.9%(95% CI： 30.6%～31.2%)上升到2012～2015的40.5% (95% CI： 40.3%～40.7%)，肺癌患者的5年生存率由2003～2005年的16.1%(95% CI： 15.6%～16.6%)上升到2012～2015的19.7% (95% CI： 19.3%～20.1%)。恶性肿瘤患者5年生存率的提高受益于中国政府自建国以来所开展的针对恶性肿瘤的一系列病因调查和有效干预、健康项目的科学引领，受益于国家在恶性肿瘤基础研究领域和临床诊疗实践中的进步和发展。特别是2014年落实的国家医疗保险政策，为城乡居民的生命健康提供了基础保障[22，23]。

在今后的10年里，中国依然面临着包括肺癌在内的恶性肿瘤患者数量巨大、发生率持续上升的严峻形式。国家《健康中国行动(2019～2030年)》的发布和实施，进一步强调我国的应对肺癌等恶性肿瘤的模式应以“治病”为中心向以“健康”为中心转变。早发现、早诊断、早治疗已成为现今癌症防治的有效手段，是降低肺癌和其他恶性肿瘤患者病死率、延长患者生存率的关键措施，相信以科学的态度、不懈的努力、严谨的工作一定能够做好早期肺癌诊疗的临床工作。