替吉奥联合奥沙利铂用于胃癌术后辅助化疗效果及对凋亡相关因子表达的影响

苏卓彬，赵轶峰，杨永江，王晓元，黄迪，任慧敏，李曙光

河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000

胃癌是临床常见的消化系统肿瘤，目前是我国发病率、病死率最高的恶性疾病之一[1]。胃癌患者早期无明显的典型症状，导致多数患者在就诊时已处于疾病中晚期，单纯外科手术治疗无法获得生物学意义上的根除，而积极的术后辅助化疗则显得极为重要[2]。随着研究的不断进步，新型化疗药物替吉奥逐渐用于胃癌的治疗，并表现出较好的疗效和安全性[3]。奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第3代铂类药物，具有较强的抗肿瘤活性[4]。但是，关于两药联合用于胃癌术后辅助化疗的报道仍较少。因此，本研究观察了替吉奥联合奥沙利铂用于胃癌术后辅助化疗的效果，并分析其对凋亡相关因子的影响，以探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准后，选择2013年6月～2015年12月胃肠肿瘤外科诊治的100例胃癌患者。纳入标准：①均行胃癌D2根治术，经术后病理组织确诊为胃癌，分期为Ⅱ期、ⅢA期[5]；②已接受胃癌D2淋巴结清扫术，胃R0切除，无残余肿瘤；③无腹膜、肝脏等远处转移情况；④ECOG评分0～2分；⑤年龄18～70岁；⑥术前无放化疗及其他抗癌症治疗史；⑦入组前白细胞计数、肝肾功能等检查正常；⑧心功能良好，6个月内无心脑血管意外发作史，冠心病、高血压等均得到良好控制；⑨患者或家属签署知情同意书。排除标准：①合并肺、肾等重要脏器疾病或严重感染；②妊娠期、哺乳期，或研究期间有生育需求；③对研究药物过敏；④中途失访。术后根据随机数表法分为联合组、单药组，每组50例。联合组男28例、女22例，年龄(58.76±8.50)岁，BMI(22.71±2.49)kg/m2，肿瘤分期Ⅱ期40例、ⅢA期10例，病灶位于胃窦22例、胃体15例、胃底13例；单药组男30例、女20例，年龄(59.21±8.04)岁，BMI(22.65±2.70)kg/m2，肿瘤分期Ⅱ期例38、ⅢA期12例，病灶位于胃窦24例、胃体14例、胃底12例；两组基本资料具有可比性。

1.2 术后辅助化疗方法 联合组化疗方案：第1天，静脉滴注注射用奥沙利铂(规格50 mg，赛诺菲圣德拉堡民生制药，国药准字J20100064)100 mg/m2；第1～14天，口服替吉奥胶囊(规格20 mg，齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150)40～60 mg，2次/d。单药组化疗方案：第1～14天，口服替吉奥胶囊40～60 mg，2次/d。两组均以21 d为1个治疗周期，连续治疗8个周期。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 肿瘤标志物 用药前后采集空腹静脉血8 mL，以3 500 r/min离心15 min，收集上层血清液；使用罗氏CobasE601电化学发光分析仪检测肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)、组织多肽特异性抗原(TPS)，配套试剂盒购自瑞士罗氏公司，按说明书操作。

1.3.2 凋亡相关因子 采用ELISA法检测血清促凋亡基因Bax、凋亡抑制基因Bcl-2，试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司，按说明书操作。

1.3.3 不良反应 根据WHO抗肿瘤药物不良反应分度标准[6]，记录治疗期间用药不良反应。

1.3.4 生存情况 随访均截止至2018年12月31日，记录两组3年内生存情况，计算无病生存率、总生存率。

2 结果

2.1 两组血清肿瘤标志物比较 用药前，两组血清肿瘤标志物差异均无统计学意义；用药后，两组血清肿瘤标志物较用药前均降低(P均<0.05)，联合组均低于单药组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清CEA、CA125、CA199、TPS水平比较

注：与同组用药前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.2 两组血清凋亡相关因子Bax、Bcl-2比较 用药前，两组血清Bax、Bcl-2差异无统计学意义；用药后，两组血清Bax较用药前均升高而Bcl-2降低(P均<0.05)，联合组血清Bax高于单药组而Bcl-2低于单药组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血清Bax、Bcl-2水平比较

注：与同组用药前比较，*P<0.05；与对照组同时点比较，#P<0.05。

2.3 两组不良反应比较 联合组不良反应发生率白细胞减少44%、血小板减少30%、胃肠道反应60%、肝功能损伤26%、肾功能损伤16%、周围神经毒性8%，单药组不良反应发生率白细胞减少40%、血小板减少26%、胃肠道反应46%、肝功能损伤25%、肾功能损伤16%、周围神经毒性8%，两组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义。

2.4 两组生存情况比较 联合组3年无病生存率为42%，高于单药组的22%(P<0.05)；联合组总生存率52%，高于单药组的42%，但差异无统计学意义。

3 讨论

国际癌症研究机构的统计数据显示，2012年全球有95.1万新发病例，由胃癌致死者约72.3万例，发病率、病死率分别位居恶性肿瘤的第5位和第3位。我国每年新发胃癌病例约占全球的40%以上，且有逐年增高的趋势[7]。较多报道显示，胃癌的预后与诊治的时期关系密切。早期胃癌患者实施内镜手术便可获得根治性治疗，5年生存率﹥90%；但进展期胃癌患者，即便接受手术治疗，5年生存率仍不足30%[8，9]。虽然，近年来我国早期胃癌筛查工作逐渐普及，胃癌的发病率和病死率有降低趋势，但由于人口老龄化、人口基数大等因素，我国胃癌的疾病负担仍十分严重。

临床上针对Ⅱ期、ⅢA期胃癌患者首选手术切除治疗，但术中可能存在腹腔种植转移、肿瘤微转移灶切除不彻底等现象，因此术后积极辅助化疗极其重要。目前，对于胃癌的化疗仍无“金标准”方案，常用化疗方案包括CF方案、ECF方案、XP方案等；在绝大多数化疗方案中均包括氟尿嘧啶或其衍生物，但常用的5-氟尿嘧啶不良反应较多，患者耐受性较差。替吉奥是一种新型口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，主要组成包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾。其中，吉美嘧啶对氟尿嘧啶活化物的降解具有阻滞作用，可增加抗肿瘤效应；而奥替拉西钾具有保护胃肠黏膜的作用，有助于减少化疗过程中胃肠道反应。因此，与传统的5-氟尿嘧啶相比，替吉奥具有更好的抗肿瘤疗效及安全性[10]。近年来，在国外较多的胃癌化疗方案中均选择了使用替吉奥[1，12]。铂类药物也是胃癌化疗中的常用类型，奥沙利铂作为第3代铂类抗肿瘤药物，主要通过在DNA上直接发挥作用，并与DNA链上的G共价键结合，发挥细胞毒性，产生抗肿瘤效果；与顺铂、卡铂相比，奥沙利铂引起的胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应最轻[13]。Nagase等[14]的一项基础研究显示，与单用替吉奥相比，替吉奥联合奥沙利铂在胃癌异种抑制瘤模型中具有较好的抗肿瘤活性，可能适用于胃癌患者的治疗。

在胃癌的发生、发展过程中，不仅涉及肿瘤细胞增殖，也与肿瘤凋亡相关因子关系密切。Bax、Bcl-2属于同一家族基因，均为肿瘤凋亡相关因子。Bal-2是凋亡抑制基因，可通过对细胞凋亡产生阻碍作用，促进细胞增殖，延长细胞寿命，发挥促肿瘤生成作用；而Bax可直接加速细胞凋亡，在一定程度上对Bal-2的抑制凋亡作用有拮抗作用，抑制细胞增殖[15]。本研究结果显示，与替吉奥单药比较，使用替吉奥联合奥沙利铂患者血清Bax水平升高程度和Bcl-2的降低程度更明显，且肿瘤标志物CEA、CA125、CA199、TPS的降低程度也更明显。这提示两种药物联合使用可明显提高抗肿瘤活性，促进肿瘤细胞凋亡，可能具有相互协同效应；且本研究中联合用药未明显增加不良反应，表明安全性较好。但在随访结果中，联合组3年内无病生存率高于单药组，差异有统计学意义；虽然联合组3年总生存率高于单药组，但差异无统计学意义。这提示联合用药并未明显改善患者生存情况，可能与患者均处于胃癌中晚期有关。因此，今后临床上仍需提高胃癌早期筛查率，便于患者早期发现、早期接受治疗。而本研究样本选择方面仅纳入了Ⅱ期、ⅢA期的患者，由于时间限制仅随访了3年，对于该化疗方案在其他肿瘤分期中的疗效及远期生存率仍需继续探讨。