血清NT-proBNP、PCT及NLR对严重脓毒症患者心肌损伤的诊断价值

李龙珠，黄世芳，张民杰

暨南大学附属第一医院，广州510630

脓毒症是宿主对感染反应失调，导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症患者广泛存在心肌损伤，脓毒性心肌病患者病死率可达70%[1]。肌钙蛋白是心肌损伤的特异性标志物，而脓毒症患者肌钙蛋白释放的机制尚未阐明[2，3]。基础研究发现，内毒素、细胞因子、氧自由基、心室张力增加等因素可导致心肌细胞膜完整性短暂破坏、肌钙蛋白渗漏[4]。Landesberg等[5]发现，右心室扩张和左心室舒张功能障碍是脓毒性休克患者肌钙蛋白T释放的关键因素。随着细胞分子生物学研究的发展，临床快速获取诊断价值高的生物学标志物一直是研究的热点。本研究探讨血清氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、降钙素原(PCT)及中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)对严重脓毒症患者心肌损伤的诊断价值，旨在为更好地诊断严重脓毒症患者心肌损伤提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月～2018年12月本院收治的严重脓毒症患者224例，男144例，女80例；年龄56～79岁；既往基础疾病：高血压82例，糖尿病43例，冠心病31例，慢性阻塞性肺疾病(COPD)28例，恶性肿瘤61例；感染部位：肺部140例，腹腔47例，泌尿系16例，中枢神经系统3例，皮肤软组织8例，其他10例。纳入标准：年龄>18岁；诊断符合2016年拯救脓毒症运动(SSC)指南关于严重脓毒症/脓毒性休克诊断标准[6]。排除标准：近1月有急性冠脉综合征、心脏手术史、心肺复苏史；终末期肾脏病；肺栓塞、主动脉夹层、心脏瓣膜病、心肌病、心肌炎以及心包炎；蛛网膜下腔出血；中毒；孕妇；资料不全。根据心肌肌钙蛋白I(cTn-I)水平[7]将患者分为心肌正常组(cTn-I<0.1 ng/mL)143例、心肌损伤组(cTn-I≥0.1 ng/mL)81例，两组性别、年龄、既往基础疾病、感染部位比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 相关指标检测 患者入院后24 h内抽取静脉血3 mL置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min离心10 min，收集血浆，用120000S免疫分析仪(Abbott)化学发光法检测cTn-I。用RAMP诊断仪免疫荧光法检测氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)，阳普QT100定量分析仪免疫荧光法检测PCT，日立7600-020全自动生化仪检测肌酐(CREA)和总胆红素(TBIL)，Sysmex XE5000全自动血细胞分析仪检测白细胞计数(WBC)、嗜中性粒细胞绝对值(NEU)、淋巴细胞绝对值(LYM)、血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)和血小板计数(PLT)，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。用急性生理和慢性健康状况评估量表Ⅱ(APACHE Ⅱ)评估患者病情，记录入ICU 24 h内的最差值，评分项目包括年龄、手术情况、体温、心率、平均动脉压、呼吸频率、动脉血氧分压、动脉血pH值、血清Na+、血清K+、肌酐及格拉斯哥昏迷评分[8]。

2 结果

2.1 两组疾病相关指标比较 心肌损伤组、心肌正常组发生脓毒性休克分别为65例(80.25%)、48例(33.57%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。心肌损伤组NT-proBNP、PCT、CREA、WBC、NEU、NLR、APACHE Ⅱ评分高于心肌正常组(P均<0.05)，PLT低于心肌正常组(P<0.05)。两组TBIL、LYM、HGB、HCT比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组疾病相关指标比较

2.2 严重脓毒症患者心肌损伤的影响因素 单因素Logistic回归分析显示，NT-proBNP、PCT、CREA、WBC、NEU、NLR及APACHE Ⅱ评分升高、脓毒性休克是严重脓毒症患者心肌损伤的危险因素(P均<0.05)，PLT水平升高是严重脓毒症患者心肌损伤的保护因素(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示，NT-proBNP、PCT、NLR水平升高是严重脓毒症患者心肌损伤的独立危险因素(OR分别为1.130、1.012、1.036，P均<0.05)。见表2。

表2 严重脓毒症患者心肌损伤的影响因素分析

2.3 NT-proBNP、PCT、NLR预测严重脓毒症患者心肌损伤的效能 NT-proBNP预测严重脓毒症患者心肌损伤的曲线下面积为0.828(0.772～0.875)，截断值为2.1 ng/mL，敏感度82.72%，特异度76.92%。PCT预测严重脓毒症患者心肌损伤的曲线下面积为0.737(0.674～0.793)，截断值为5.9 ng/mL，敏感度82.72%，特异度57.34%。NLR预测严重脓毒症患者心肌损伤的曲线下面积为0.625(0.558～0.689)，截断值为34，敏感度30.86%，特异度95.10%。见图1。

图1 NT-proBNP、PCT、NLR预测严重脓毒症患者心肌损伤的ROC曲线

3 讨论

脓毒症在ICU的发病率较高，尽管近年来在其病理生理机制研究和干预措施上取得进展，脓毒症的病死率仍高达30.8%[9]。APACHE Ⅱ评分在临床广泛用于评估ICU重症患者疾病严重程度，但随着医疗水平的提高及对脓毒症研究的深入，发现APACHE Ⅱ评分对重症患者器官功能障碍的评估存在不足，作为死亡风险评估模型，临床使用欠简便[10]。脓毒性心肌损害是脓毒症的严重并发症，可明显增加患者的救治难度[1,9]。脓毒性心肌病尚无统一诊断标准，肌钙蛋白检测快速、简便，能早期反映心功能障碍，是脓毒性心肌损伤的标志物[2]。基础和临床研究发现，脓毒症导致的心肌损伤可能与炎症反应、氧化应激、心室张力改变有关[4，5]。

BNP是心室肌细胞合成的神经多肽。心肌细胞分泌有活性的BNP和无活性的NT-proBNP。NT-ProBNP是心力衰竭的标志物，经肾脏排泄，半衰期长达2 h，体外稳定性强，容易检测。炎症因子风暴、心室壁张力增加、儿茶酚胺毒性等因素可导致NT-ProBNP释放。研究发现，心力衰竭患者可检测到肌钙蛋白水平升高，但患者并未发生心肌梗死，这可能是因为心肌牵拉引起心肌细胞损伤，从而导致肌钙蛋白释放[11]。研究发现，增加左室舒张末期压力可促进肌钙蛋白释放，病理分析发现存在心肌细胞凋亡，但无心肌组织坏死[12]。本研究结果显示，心肌损伤组的血清NT-proBNP水平高于心肌正常组，且进一步分析发现NT-proBNP水平升高是严重脓毒症患者cTn-I释放的独立危险因素。这提示对无心肌缺血临床表现的严重脓毒症患者，cTn-I水平升高可能与心室壁张力有关，心室壁张力增加致心肌结构完整性破坏，但需要进一步基础和临床研究加以证实。

PCT是降钙素前肽物质，本身无激素活性，正常情况下在甲状腺C细胞内裂解为降钙素[13]。在炎症反应或败血症时，肝脏的巨噬细胞和淋巴细胞系统、肺和肠道神经内分泌细胞等大量合成PCT。PCT在细菌感染2～4 h水平升高，8～24 h达高峰，可作为诊断脓毒症、评估治疗效果、判断预后的观察指标，是较为理想的炎症标志物，明显优于传统炎症指标[14]。实验研究发现，PCT可反映急性冠脉综合征心肌细胞坏死的炎症程度[15]。本研究结果显示，PCT是cTn-I水平升高的独立危险因素，严重脓毒症患者如cTn-I水平升高可能存在炎症反应，致心肌损伤、肌钙蛋白渗漏。临床上对存在炎症反应的患者需提高心肌损伤的发生，兼顾心肌保护可能有利于改善预后。

严重脓毒症涉及炎症反应、免疫系统、凝血系统。炎症瀑布反应导致WBC、中性粒细胞比例增加。中性粒细胞大量活化参与非特异性炎症反应；淋巴细胞参与免疫调控，过度炎症反应可致淋巴细胞凋亡；WBC、中性粒细胞、淋巴细胞等容易受理化因素影响，而NLR能更好地反映炎症状态[16]。已有研究显示，NLR可预测急性冠脉综合征患者心律失常、短期和长期病死率，较高的NLR与频繁的充血性心力衰竭失代偿相关[17]。有研究发现，NLR与急诊科胸痛患者肌钙蛋白水平升高独立相关[18]。NLR升高可预测非心脏手术后患者心肌损伤[19]。本研究发现，NLR是严重脓毒症cTn-I释放的独立危险因素。此外，严重脓毒症可激活凝血系统，常伴随凝血因子消耗、血小板过度激活、微血栓形成，血小板可以释放细胞因子、损伤血管内皮细胞，凝血紊乱与炎症反应互为因果，血小板活化可诱导心肌功能障碍[20]。本研究显示，血小板是cTn-I释放的影响因素，心肌损伤组血小板水平低于心肌正常组，因此炎症反应和凝血紊乱均可能参与了心肌损伤的过程。传统炎症指标反应炎症状态缺乏特异性，本研究结果也显示NLR预测cTn-I水平升高的ROC曲线下面积较小，预测效能有限。但血常规具有简单廉价、容易获取的特点，可作为临床评估全身炎症反应致心肌损伤的参考。

综上所述，NT-proBNP、PCT、NLR是严重脓毒症患者心肌损伤的危险因素，可用于心肌损伤的诊断。本研究为单中心回顾性研究，存在一定局限性，未对血压、容量管理等混杂因素进行控制，未纳入心脏彩超进行直观研究。本研究排除了终末期肾病、急性冠脉综合征、肺栓塞等可导致cTn-I水平升高的疾病，然而严重脓毒症患者急性肾功能不全发率高，可能影响cTn-I和NT-proBNP代谢。