早发型新生儿败血症诊断方法的研究进展

李娜

天津市儿童医院新生儿内科 （天津 300134）

新生儿败血症是由于新生儿时期细菌和真菌侵入血液循环系统并进行繁殖及产生毒素，继而引起包括全身炎症反应综合征在内的多种临床综合征［1］。据统计，2013年全球5岁以下新生儿死亡人数为280万，其中42万新生儿死于败血症［2］。根据发病时间可将该病分为早发型与晚发型。早发型一般是指发病时间在出生后3d内，病情发展较快，且临床症状不明显［3］。由于新生儿器官发育不完善，免疫力较低，若治疗不及时，则可能引发多种严重并发症，遗留后遗症，甚至因器官衰竭而死亡［4］。因此，早期精确诊断对于新生儿败血症尤为关键。本文旨在对早发型新生儿败血症诊断方法的研究进展进行综述，以期为早发型新生儿败血症的早期诊断提供临床参考。

1 新生儿败血症的诊断标准

病原菌血培养为阳性是诊断早发型新生儿败血症的金标准，一般通过需氧菌及厌氧菌培养血液标本。但如果标本量过少，则会降低准确率。因此，临床上逐渐出现细胞因子及微生物的检测等方法［5］。

1.1 常规实验室检查

1.1.1 C反应蛋白

C反应蛋白是一种非特异性急性反应蛋白，由肝脏合成。在受到炎症反应刺激后表达水平升高，是目前对于炎症反应或感染的诊断应用最广泛的实验室指标之一［6］。当C反应蛋白水平明显升高时，预示着新生儿存在明显的炎症反应或感染性疾病。新生儿败血症患儿C反应蛋白的特征是阴性预测值较高，而灵敏度较低。有研究表明，超敏C反应蛋白≥13.5mg/L时，特异度及灵敏度分别为72%和76%［7］。其优点在于操作简单、价格较低、采血量较少，结合降钙素原和外周血象可有效提高诊断准确率，且动态观察可指导临床抗生素的使用。

1.1.2 降钙素原（PCT）

降钙素原主要由巨噬细胞和肝细胞产生，在健康人血浆中几乎没有降钙素原。当机体出现细菌感染时，降钙素原会迅速上升，并在6～8h达到顶峰，且不受孕周的影响，故其在预测新生儿败血症及指导抗生素治疗中具有重要价值。但其在48h后波动较大，因此在新生儿出生后的24h监测降钙素原对诊断新生儿败血症具有一定价值。Yu等［8］荟萃分析结果显示，降钙素原对于晚发型新生儿败血症的诊断更为可靠。Sharma等［9］提出，降钙素原、白细胞计数等炎性指标存在影响因素多、反应延迟等缺陷，而降钙素原的动态变化在早发型新生儿败血症的诊断中意义非凡。张瑾等［10］发现，降钙素原在评价预后方面同样具有显著优势，死亡组患儿的降钙素原水平明显升高，而其他炎性指标均未见差异。

1.2 细胞因子

1.2.1 白细胞介素（IL） -8

IL-8是促炎细胞因子中唯一一种趋化因子家族。巨噬细胞、单核细胞、内皮细胞等细胞均可产生IL-8。IL-8可调节白细胞的活化和迁移，与细菌感染严重程度密切相关。在诊断新生儿感染时，其特异性及灵敏度为91%和80%［11］。而IL-6联合IL-8对新生儿白血症的早期诊断准确率达82.6%，因此，IL-6联合IL-8可有效提高新生儿败血症的早期诊断准确率，且有助于抗生素的指导应用。

1.2.2 IL-6

IL-6在新生儿出现败血症症状时具有较高的敏感性，在早期诊断中具有重要作用。IL-6是一种肝细胞因子，其水平高低与疾病严重程度密切相关。国外研究发现，IL-6对早发型新生儿败血症的特异性和敏感性分别为97.2%和80%。脐带血IL-6敏感性在87%以上，阴性预测值在93%以上。这说明，IL-6可作为诊断早发型新生儿败血症的理想预测指标［12］。患儿在感染后1h，IL-6会得到大量释放，并在2～4h达至顶峰，且可持续24h。当IL-6表达水平＜20μg/L时，可停止抗菌药物的使用。

1.2.3 IL-10

IL-10可抑制炎症反应，对全身炎性综合征具有预防作用［13］。IL-10与IL-6比值特异性较大，可作为败血症抗微生物治疗的标志物。虽然生物标志物在指导经验抗生素使用方面不可代替临床症状，但动态检测有助于制定治疗方案。

1.2.4 肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α与受体的结合可促进免疫细胞活化，释放多种免疫介质，使炎症反应加强。过度表达的肿瘤坏死因子α会引起新生儿血管通透性增加，致使其出现全身水肿，甚至导致器官衰竭或死亡。但由于其半衰期较短，监测较困难［14］，因此，不可作为新生儿败血症的独立生物标记物，与其他炎性因子联合可提高败血症的诊断准确性。

2 外周血细胞计数

中性粒细胞、血小板计数、白细胞计数及总中性粒细胞计数等指标可作为评价早发型新生儿败血症的主要辅助手段。因其他疾病中上述指标会表达异常，所以其阳性预测值较低。有研究显示，抬高的I/T值、降低的中性粒细胞绝对值、血小板、白细胞可预测早发型新生儿败血症［15］。在感染后12～24h外周血细胞参数呈现不稳定变化，因此其临床意义有限，需行动态监测。

3 其他

有研究提出，血清淀粉样蛋白a在新生儿败血症中的灵敏度及特异度均较低［16］。但关于血清抵抗素方面的研究报道较少，尚无研究可证实其在新生儿败血症中的诊断价值。孤儿G蛋白偶联受体APJ天然受体在新生儿败血症诊断中表现出较高的准确性，败血症新生儿孤儿G蛋白偶联受体APJ天然受体表达为正常婴儿的8倍，灵敏度和特异度分别为100%和97%。

脐带血与妊娠末期胎儿外周血的细胞组成相似。目前的技术已经可以达到采用无侵入性无痛手术来获取脐带血，安全性较高，且不影响新生儿血流动力学的稳定，大大提升了血液量的采集。在临床检验中，充足的血液量可提高病原体的检出率［17］。钟元枝等［18］的研究指出，分娩前确认宫内感染及高度疑似宫内感染者脐带血中性颗粒细胞中的CD64呈现高表达状态，且被确诊为新生儿败血症的患儿脐带血CD64与外周血CD64比较差异无统计学意义，说明其在早发型新生儿败血症的诊断中具有重要意义，但仍需要更多的临床试验证实。

4 小结

目前，血培养、C反应蛋白及降钙素原常用于早发型新生儿败血症的诊断中，但上述方法各有优劣，因此迫切需要探索其他实验室方法。近年来，逐渐出现了很多新的诊断方法，如代谢组学、基因表达谱、蛋白质组学及分子生物学等，可更敏感和快速地检测疾病，还可用于指导临床中抗生素的使用。此外，病原体的鉴定、抗生素抗性基因的检测和病原体的毒力评估具有广阔的前景，可为整体向分子平台研究的转变提供证据。