雷莫芦单抗治疗晚期肝细胞癌的研究进展

杨 璐综述，刘 琳审校

0 引 言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症死亡的第四大常见原因[1]。肝是人体唯一的双血供器官，这导致HCC可由肝动脉和(或)门静脉双重供血，为肿瘤的生长提供了良好的环境。因此HCC起病隐匿且发展迅速，绝大多数患者初诊时已进展至中晚期，无法手术根治，只能接受全身治疗[2]。另外，即使HCC被早期发现，手术切除后复发也较为常见。包括手术切除、肝移植、局部消融、经导管肝动脉化学栓塞治疗、放化疗等在内的传统治疗方法在晚期HCC患者的治疗上，均难以取得令人满意的临床疗效及预后。2007年分子靶向药物索拉非尼获美国FDA批准用于HCC的一线治疗[3]，自此，分子靶向药物凭借其高效性、低毒性等优势掀起了医学界的研究热潮。随后大量分子靶向药物的临床研究不断涌现并应用于临床，雷莫芦单抗治疗晚期HCC的相关研究便是其中之一。

1 雷莫芦单抗的抗肿瘤机制

雷莫芦单抗是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，特异性地与血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)结合[4]。VEGF是肿瘤血管生成的关键介质，在许多实体瘤中均过表达，因此是抗肿瘤血管生成的主要靶标[5-6]。VEGF生长因子家族包括VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF)，其中VEGF-A 是肿瘤血管生成最关键的刺激因子之一。VEGF-A可与VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3等3种不同的酪氨酸激酶受体结合，其中VEGFR-2最为关键[7-8]。雷莫芦单抗通过阻断VEGFR-2与VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的结合来抑制VEGFR-2的活化，从而通过抑制血管内皮生长、迁移和存活来抑制肿瘤血管生成，进而发挥抗肿瘤作用。目前，雷莫芦单抗已应用于多种恶性肿瘤的二线治疗，包括胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌等[9-10]。

2 雷莫芦单抗的Ⅰ期临床研究

Spratlin等[11]对雷莫芦单抗治疗晚期实体肿瘤患者进行了Ⅰ期临床研究，该研究纳入37例晚期实体肿瘤患者(其中晚期HCC患者3例)，并对其进行七种不同剂量(2、4、6、8、10、13、16 mg/kg)的雷莫芦单抗治疗。结果发现，雷莫芦单抗的药代动力学呈现非线性变化特征，当给药剂量从2 mg/kg逐渐增至8 mg/kg时，其清除率明显增加；但当给药剂量从8 mg/kg进一步增至16 mg/kg时，其清除率无明显变化。研究表明，雷莫芦单抗在8-16 mg/kg的剂量下每周给药的终末半衰期在200～300 h，清除率与剂量不成比例[11]。在16mg/kg以上剂量组中出现2例高血压和深静脉血栓后，雷莫芦单抗的最大耐受剂量被定为13 mg/kg。其主要毒性包括高血压、深静脉血栓形成、蛋白尿、恶心呕吐、头痛等，与靶向VEGF治疗的其他药物相似，但这些不良反应大多可控。药效学研究通过在每个循环及每个后续循环输注后1h测量VEGF-A、VEGFR-1和VEGFR-2浓度来完成。结果显示，所有剂量组(主要是≥8 mg/kg剂量组)的VEGF-A浓度在首次输注后1周均增加了1.5～3.5倍，且在整个治疗过程中均保持在较高水平，而VEGFR-1和VEGFR-2的浓度在输注雷莫芦单抗后即刻降低，这表明雷莫芦单抗可能与VEGFR-1和VEGFR-2结合，有效阻断了VEGFR-1及VEGFR-2与VEGF-A的结合。治疗后对各剂量组进行动态对比增强MRI，以评估肿瘤灌注和血管的变化，结果显示，雷莫芦单抗治疗可改变肿瘤的灌注使血管减少[11]。在治疗6个月时，该病的控制率达到了73%，且有11例实体肿瘤患者(30%)达到了部分缓解或疾病稳定。

另一项对25例晚期恶性实体瘤患者进行递增剂量雷莫芦单抗治疗的研究表明，该药常见的不良事件有蛋白尿、高血压、腹泻、疲劳和头痛，其中与治疗相关的3/4级不良事件有3级高血压、3级呕吐、房扑、十二指肠溃疡出血、4级气胸[12]。药代动力学结果显示，雷莫芦单抗清除率低，终末半衰期很长，每2～3周给药的终末半衰期为110～160 h。在该研究中，未观察到剂量限制性毒性。另外，该项研究结果为后续Ⅱ期临床试验提供了合理的推荐剂量(8 mg/kg Q2W和10 mg/kg Q3W)。

两项临床研究均报道了相似的毒性反应，安全性一致。Spratlin等[11]的研究观察到雷莫芦单抗的最大耐受剂量，而另一项临床研究并未观察到明显的剂量限制性毒性。

3 雷莫芦单抗在HCC中的Ⅱ期临床研究

第一个Ⅱ期临床研究评估了雷莫芦单抗作为一线靶向药物治疗晚期HCC的疗效和安全性[13]。研究纳入42例之前未进行任何全身治疗的晚期HCC患者，每两周给予雷莫芦单抗8 mg/kg治疗1次。结果显示，主要终点中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为4.0个月，次要终点客观缓解率(objective response rate，ORR)为9.5%，中位总生存期(overall survival，OS)为12.0个月。在巴塞罗那分期为C期的患者中，Child-Pugh A级肝硬化的中位OS达到了18.0个月，而Child-Pugh B级肝硬化仅有4.4个月，但两者差异较大的原因尚未明确。该研究观察到的不良事件主要包括高血压(14%)，胃肠道出血(7%)，输液相关反应(7%)和疲劳(5%)，其中有1例与治疗有关的死亡(胃肠道出血)。在接受雷莫芦单抗治疗前后检测了患者的相关生物标志物，结果显示，接受雷莫芦单抗治疗后血清VEGF和PlGF升高，可溶性VEGFR-2暂时降低，这与上述的I期研究结果相符。此研究验证了雷莫芦单抗治疗晚期HCC具备基本的安全性及有效性，但其在晚期HCC上的临床应用仍需进一步深入研究。

Harding等[14]开展了一项评价雷莫芦单抗与Emibetuzumab联合治疗晚期癌症患者的1b/2期研究。研究纳入97例实体瘤患者(包括45例HCC患者)接受Emibetuzumab联合雷莫芦单抗治疗，其中雷莫芦单抗剂量为8mg/kg，给药1次/2周。结果显示在HCC患者中观察到最大的抗肿瘤活性，其ORR为6.7%，疾病控制率为60%，PFS为5.42个月，其中MET高表达HCC患者的PFS较MET低表达HCC患者的PFS约增加3倍(8.1个月vs2.8个月)。主要不良事件包括疲劳(36.1%)、周围水肿(28.9%)和恶心(14.4%)，但均为轻度或中度。研究表明雷莫芦单抗联合Emibetuzumab治疗晚期癌症具有良好的抗肿瘤活性及安全性，另外，MET高表达晚期肿瘤患者可能从中受益最大。

4 雷莫芦单抗在HCC中的Ⅲ期临床研究

REACH试验是一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究，用于评估雷莫芦单抗治疗接受过索拉非尼一线治疗后的晚期HCC患者的安全性及有效性[15]。研究纳入来自27个国家154个中心的曾接受过索拉非尼治疗(由于疾病进展或不耐受而停药)的565例晚期HCC患者，将其随机分为雷莫芦单抗组(283例患者)和安慰剂组(282例患者)。2组患者每2周静脉输注1次雷莫芦单抗或安慰剂(剂量均为8 mg/kg)，并辅以最佳的支持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性或死亡。结果显示，雷莫芦单抗组中位OS为9.2个月，而安慰剂组为7.6个月(P=0.14)，差异无统计学意义。超过5%的患者发生3级及以上不良事件，包括腹水(雷莫芦单抗组5%vs安慰剂组4%)，高血压(12%vs4%)，乏力(5%vs2%)，恶性肿瘤进展(6%vs4%)，天冬氨酸转氨酶浓度增加(5%vs8%)，血小板减少症(5%vs1%)，高胆红素血症(1%vs5%)和血液胆红素升高(2%vs5%)。这些毒性与之前雷莫芦单抗的研究结果相符。令人欣慰的是，雷莫芦单抗组未出现肝功能衰竭或肝损伤加重的不良事件。该研究表明晚期HCC患者接受雷莫芦单抗二线治疗不能显著提高生存率，其安全性可控。但对该研究进行亚组分析时，研究者发现对于传统认为预后极差的甲胎蛋白≥400 ng/mL(n=250)的患者来说，雷莫芦单抗组的中位OS(119例)为7.8个月明显>安慰剂组(131例)的4.2个月(P= 0.006)，差异有统计学意义[16]。这一结果打开了雷莫芦单抗二线治疗甲胎蛋白水平≥400 ng/mL的晚期HCC研究的大门。同时，REACH研究结果也进一步支持将甲胎蛋白作为HCC不良预后指标的观点，但高甲胎蛋白水平与雷莫芦单抗治疗后的生存预后之间的生物学机制尚不明确，目前有研究表明高甲胎蛋白水平可能与肿瘤血管生成增加有关[17]。

REACH-2试验也是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[18]，基于REACH试验的研究结果，此研究旨在评价雷莫芦单抗在甲胎蛋白≥400 ng/mL晚期HCC患者中的治疗疗效及安全性。该试验沿用了REACH研究的试验设计，纳入292例曾接受过索拉非尼一线治疗且甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者，按2∶1的比例随机分为雷莫芦单抗组(197例)和安慰剂组(95例)，2组患者每2周静脉输注1次雷莫芦单抗或安慰剂(剂量均为8 mg/kg)。结果表明，雷莫芦单抗组较之安慰剂组中位OS(8.5个月vs7.3个月，P=0.0199)和中位PFS(2.8个月vs1.6个月，P<0.0001)均有显著改善，差异有统计学意义。雷莫芦单抗组ORR为4.6%，其中有9例达到部分缓解,而安慰剂组ORR为1.1%，仅有1例达到部分缓解(P=0.1697)，差异无统计学意义。这与REACH试验甲胎蛋白≥400 ng/mL人群亚组分析结果相符。雷莫芦单抗组中最常见的与治疗相关的不良事件包括疲劳[54(27%)]、周围水肿[50(25%)]、高血压[49(25%)]和食欲下降[46(23%)]，但多为1～2级。安慰剂组与治疗相关的严重不良事件为深静脉血栓形成、出血、输液相关反应、肝癌破裂、阑尾炎和败血性休克，而这全都发生在1例患者(1%)身上。在超过5%的患者中发生了超过3级的治疗相关不良事件(高血压和低钠血症)，且雷莫芦单抗组高于安慰剂组。Zhu等[19]对REACH-2试验人群(292例)及REACH试验中甲胎蛋白≥400 ng/mL亚组人群(250例)进行了汇总分析，每6周和治疗结束时，通过癌症治疗功能评估肝胆症状指数-8对患者情况进行评估，肝胆症状指数-8的恶化定义为总分降低≥3分。结果显示，高甲胎蛋白水平的晚期HCC患者接受雷莫芦单抗二线治疗的中位OS明显获益(雷莫芦单抗组8.1个月vs安慰剂组5.0个月；HR 0.694；P=0.0002)，PFS和ORR持续且显著改善。在合并人群中，相对于安慰剂组，雷莫芦单抗治疗显著延迟了肝胆症状指数-8恶化时间。汇总分析结果表明，雷莫芦单抗二线治疗能使高甲胎蛋白水平的晚期HCC患者明显获益。

5 结语与展望

对于已经丧失手术机会的晚期HCC患者来说，靶向治疗无疑是新的希望。索拉非尼在HCC靶向治疗领域有着不可撼动的主导地位，但一旦对其产生耐药，预后堪忧，尤其是甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者[20]。雷莫芦单抗作为能与VEGFR-2特异性结合抑制肿瘤血管生成的分子靶向药物，在HCC领域逐渐崭露头角。雷莫芦单抗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验验证了其对肝癌基本的安全性及有效性，为后续临床试验奠定了基础。Ⅲ期REACH研究首次发现了雷莫芦单抗能使已接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白≥400 ng/mL的晚期HCC患者明显获益，这让传统认为预后极差的人群看到了新的曙光。后续的REACH-2研究及这两项Ⅲ期试验的汇总分析均验证了上述研究结果。REACH-2试验是晚期肝癌患者在生物标志物选择中首个获得阳性结果的Ⅲ期临床试验，这对雷莫芦单抗在HCC领域的应用意义重大。相信雷莫芦单抗联合其他靶向药物、联合免疫治疗以及联合化疗等治疗HCC的疗效值得进一步深入研究，这也给晚期HCC患者带来更多希望。