内镜下切除技术的延伸与发展

董 弢，范志宁

0 引 言

自1932年Schindler与Wolf研制出半曲式胃镜以来，内镜医师与研发机构便一直致力于改进并推动这一工具在临床中的应用。在经历了纤维内镜时代，直至上世纪80年代电子内镜的出现，消化内镜的发展正式步入“快车道”。自2000年开始，胶囊内镜、双气囊小肠镜、SpyGlass、图像增强内镜技术等的接连问世，极大地拓展了内镜诊断的深度与维度[1]。与此同时，以“3E”技术为代表的治疗性内镜技术也在发展成熟，其中尤其以内镜下切除技术为代表。从早期的息肉切除术，到经自然腔道内镜手术(natural orifice transluminal endoscopic surgery, NOTES)，以及新兴的内镜下“第三空间”手术，内镜下切除的范围已逐步由消化道黏膜内的癌前病变、早癌扩大到黏膜下肿瘤，甚至消化道管腔外的阑尾、胆囊等器官，并与传统外科手术的适应证发生了部分重叠。

尽管方式不同，内镜下切除与外科手术却有着共同的目的，即在实现治愈性切除的基础上减少患者创伤，促进其早期康复，保障其术后生活质量。由于外科手术往往涉及病变器官的大部分或完全切除甚至消化道重建，因此对于一些良性或早期病变，内镜下的微创切除显得更有优势，且随着相关器械、技术的发展，其并发症发生率已明显降低[2]。尽管仍有少部分新技术的适应证尚存在争议，绝大多数内镜下切除技术的价值已受到认可，并已成为一些疾病的首选治疗方式。以下就目前主要的内镜下切除技术及其进展进行阐述。

1 黏膜内病变的切除

黏膜内病变仍然是内镜下切除的主要适应证，其包括了消化道上皮来源的癌前病变及早癌。由于消化道肿瘤早期多为淋巴结转移，而其风险主要与肿瘤浸润深度相关，因此对于那些无或伴极低淋巴结转移风险的早期浅表病变，原则上通过内镜下的完全切除即可实现治愈。关于黏膜病变内镜下切除的适应证及合理性，其证据早期主要来自对外科术后标本病理的回顾性分析[3]。经过十多年来内镜下切除工作的开展，一些大样本的回顾性及真实世界研究也进一步证实了对于符合适应证的消化道早癌，内镜下切除患者的长期生存结局并不劣于外科手术[4-5]。考虑到我国与欧美国家在人种、疾病谱及内镜技术水平等方面的差异，目前国内参考较多的仍是日本内镜学界的指南。在充分结合国情后，国内专家也制定了多项共识用以规范黏膜病变尤其是早癌的内镜下切除[6-8]。总的来说，对于这类病变，目前主要的内镜切除技术包括单纯圈套器电切、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

1.1EMR作为一项基础性的内镜下切除技术，EMR操作简单，一般适用于拟切除直径不超过20 mm的黏膜病变。常规EMR通过黏膜下注射抬举液实现病变部位黏膜层与肌层的分离，再利用高频电圈套器完成病变切除。近来，在其基础上，衍生出了一系列改良技术如水下EMR、冷圈套EMR、预切开EMR，这些术式对于某些病变的切除可能更具优势。

日本的一项多中心RCT研究对比了水下EMR与常规EMR 在切除中等大小(10～20 mm)无蒂结直肠病变中的价值，结果显示水下EMR组的整块切除率与R0切除率均显著高于常规EMR组，且未增加操作时间与并发症的发生[9]。同时由于水下EMR无需黏膜下注射，可能有助于减少总体治疗费用。不同于常规EMR需借助高频电，冷圈套EMR通过机械切割完成病变切除，所以理论上可避免电凝相关迟发性出血、穿孔等并发症的发生。Papastergiou等[10]研究显示，对于6～10 mm的无蒂结直肠息肉，冷圈套EMR在完全切除率上不劣于常规的热圈套EMR，且并不增加术中出血的发生。但值得注意的是，由于两组术后均未出现明显并发症，因此与热圈套EMR相比，冷圈套EMR的优势仍待进一步明确。预切开EMR借鉴了部分ESD的步骤，通过使用切开刀或热圈套器头端对病变周围黏膜进行一定程度的切开，使得病变回缩，进而为后续整块圈套切除创造条件。研究表明对于一些常规EMR困难的复杂或较大病变，预切开EMR可提高病变的整块及完全切除率[11]，且较ESD而言更易为内镜医师所掌握。

然而，值得强调的是，受技术特点的限制，在对大于20 mm的病变EMR时，分片切除往往不可避免。除影响术后病理尤其是切缘的评估外，分片EMR还伴有较高的病灶残留及复发风险。有研究表明对EMR术后创缘热消融可降低局部复发率[12]，此外，充分利用电子染色内镜及放大内镜检查创面基底及边缘，也可有助于发现微小残余病灶。若术中怀疑病变伴有局灶癌变但不具备ESD条件，也应尽可能保证可疑癌变区域的整块切除，便于术后病理评估及指导后续治疗。

1.2ESD相比于EMR，ESD的优势在其可实现病变的整块切除而不受病变大小及位置的限制。这一点对于术后病理评估是否达到治愈性切除尤为关键，因此对于术前考虑伴有癌变或黏膜下浅浸润的病灶，ESD无疑是更理想的切除方式。另外，对于可能伴有黏膜下纤维化的病变，如结直肠的非颗粒型侧向发育型肿瘤也应尽可能选择ESD，以减少基底残留可能[13]。

尽管ESD早期常伴有较高的并发症发生率，但随着经验的积累与内镜电外科技术的进步，三级中心的并发症发生率已显著降低且很少需要外科干预[14]。与此同时，内镜医师也在对该技术进行改进优化，例如以牙线牵引为主的术中辅助牵引技术。Yoshida等[15]发现与常规ESD相比，术中牙线牵引可降低胃ESD穿孔发生率，并明显缩短中上段大弯侧病变的手术时间。同时，对于大面积的食管早癌，牙线牵引也有助于缩短ESD操作时间，减少术中黏膜下注射液用量[16]。

此外，在对食管、直肠的大面积黏膜病变进行ESD时，由于缺乏满意的视野及操作空间，手术难度及风险明显升高。受隧道内镜技术的启发，国内学者对传统ESD进行改良，衍生出了内镜黏膜下隧道法剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)[17]。通过建立隧道，ESTD可为术者提高较清晰的视野，方便辨认黏膜下血管及肌层结构，减少出血、穿孔，同时隧道两侧的黏膜可提供一定的牵张力，提高病变剥离速度，如今已广泛应用于食管大面积黏膜病变的切除[18]。此外，对于大于1/2环周的食管病变以及大于3/4环周的直肠病变，可考虑采用双隧道ESTD，以防止病变黏膜坍陷影响操作[19-20]。之后出现的口袋法ESD与ESTD原理类似，但仅建立一个隧道开口，对于ESTD操作不便的部位如十二指肠、结肠的复杂病变可能更加适用[21]。

总之，作为目前黏膜内病变内镜下切除的主要术式，EMR与ESD作为互补，可实现绝大数消化道癌前病变及早癌的治愈性切除。但不可否认，ESD目前仍是一项高难度的内镜下切除技术，有着较长的学习曲线，近年来在其基础上不断衍生出的改良术式和辅助技术一定程度上简化了其操作，提高了切除的效率与安全性，并有助于对复杂病变的处理。

2 黏膜下病变的切除

黏膜下病变主要指起源于消化道黏膜肌层、黏膜下层及固有肌层的隆起性病变，一般称之为黏膜下肿瘤(submucosal tumors, SMTs)[22]。随着内镜检查的普及,这类病变的检出率也在逐渐升高。为规范化其内镜下诊治，国内专家于2018年制定了《中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识》[23]。尽管部分浅表、腔内生长的病变可使用圈套器一次性切除，对于较深来源的病变仍主要依赖内镜黏膜下挖除术(endoscopic submucosal excavation, ESE)、经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)以及内镜下全层切除术(endoscopic full-thickness resection,EFTR)。

2.1ESEESE可视为ESD技术的衍生，为区分两者，建议使用“ESE”一词以免出现歧义[24]。与ESD步骤略有不同，ESE多以线形或十字形方式切开被覆黏膜，并通过游离瘤体周围黏膜下组织及肌纤维逐步完成瘤体剥离[25]。Lu等[26]研究发现对于较小的食管及贲门SMTs，尤其是<1 cm者，ESE与STER的有效性与安全性无明显差异。但由于食管无浆膜层结构，对于较大的固有肌层SMTs,仍推荐使用STER以减少穿孔的发生。此外，对胃底、十二指肠、结肠的SMTs进行挖除时也较易发生穿孔[27]，因此要求术者具备一定的ESE经验且掌握主要的内镜下缝合技术。总的来说，对于圈套器无法一次性切除的SMTs，若与浆膜层无明显粘连，ESE即可获得较满意的切除效果，尽管伴有一定的穿孔风险，但一般穿孔较小并可通过现有的内镜下缝合技术实现闭合。

2.2STER自徐美东教授团队首次报道以来[28]，STER已被广泛应用于食管及贲门部SMTs的切除。其通过在病变口侧3～5 cm处切开黏膜作为入口，于黏膜层与固有肌层间建立黏膜下隧道，巧妙地保证了肿瘤切除水平面黏膜的完整性，从而减少穿孔及瘘的发生。我们先前的回顾性研究发现对于食管固有肌层的SMTs，与ESE相比，STER的切除速度更快，而且对于≥20 mm的SMTs，STER组的术后并发症更少，住院天数更短[29]。但对于直径超过40 mm的SMTs，STER的价值有限[30]，一方面由于隧道内操作空间有限，切除难度增加，另一方面瘤体也难以整体经口取出。Chen等[31]比较了STER与胸腔镜下摘除术两种术式切除食管及食管胃结合部巨大SMTs的有效性及安全性，入组瘤体均起源于固有肌层且长径≥5 cm，结果显示两种术式的整块切除率相当，并发症发生率上无明显差异，并且STER组手术时间和住院天数更短。但考虑到该研究来自国内顶尖的大型中心，其结论是否适用于其他中心仍值得进一步研究。同时该研究也发现当SMTs横径>35 mm或形状不规则时，STER术中黏膜损伤及分块切除风险相对增加。与之类似，日本最近的一项研究也显示当食管或贲门SMTs最小轴径>30 mm或者肿瘤体积指数(最小轴径与最大轴径的乘积)>1000 mm2时，中转外科手术风险较高[32]。因此，尽管STER有其独特的优势，对于少数体积较大、形状不规则的食管及贲门SMTs，术前需结合相关检查充分评估内镜下切除的可行性，必要时仍建议外科手术或双镜联合治疗。

2.3EFTR当SMTs与固有肌层、浆膜层粘连紧密或呈腔外生长时，为保证肿瘤的完全切除，需采用EFTR[23]。由于大多数食管SMTs可通过STER安全切除，EFTR仍主要应用于胃、结直肠的SMTs以及部分传统方式无法切除的黏膜病变[33]。根据术中腹腔是否暴露，EFTR可分为暴露式与非暴露式。其中暴露式EFTR基本采用的是ESD的器械，操作中先切除后缝合，因此可伴有腹腔感染以及肿瘤腹腔播散的风险。非暴露式EFTR则采用了一类辅助装置，其中比较成熟的有FTRD。借助该装置，可将病变提起并通过OTSC完成两侧浆膜对合基础上的全层缝合，然后再使用圈套器一次性完成病变切除，既简化了操作，又提高了安全性，但受设备限制，仍无法实现较大病变的切除[34]。国内现今应用较多的仍是暴露式EFTR，因此有效充分的创面缝合极为关键。除了金属夹外，目前较常用为钛夹联合尼龙绳的荷包缝合技术，可完成较大穿孔的有效闭合[35]。新型内镜下缝合装置如OTSC、OverStitch等由于价格昂贵且尚未普及，其应用价值仍待进一步评估。

大部分消化道良性SMTs如平滑肌瘤、脂肪瘤可在内镜下安全有效切除，但对于其切除指征尚未完全达成一致。内镜医师制定治疗决策时，应在参考有关共识的基础上与患者充分沟通，为其制定合适的个体化方案。对于间质瘤等存在恶性潜能的SMTs，选择内镜下切除方式时，应综合肿瘤特点(大小、位置、形状、病理类型、起源层次)、术者经验、患者基础情况等因素。当不符合内镜治疗指征或内镜下切除困难时，除了外科手术，也可考虑腹腔镜或胸腔镜联合内镜手术，在保证足够阴性切缘的同时，尽可能多地保留周围的正常组织，减少术后消化道结构改变给患者生活带来的不良影响。

3 浆膜外病变的切除

技术的进步与器械的发展赋予了内镜医师进军消化道管腔以外的能力，由于与外科手术有着截然不同的入路，这类经由人体自然腔道切口进入胸腹腔进行诊疗的技术统称为NOTES。自2004年Kalloo等[36]报道了第1例NOTES的动物试验研究以来，不断有学者尝试利用这项技术实现无瘢痕的器官切除，其中主要为NOTES阑尾切除以及胆囊切除，但多数情况下仍需要腹腔镜等器械的辅助。虽然这类混合式NOTES可有助于减少患者术后疼痛，加速术后康复[37]，完全依靠软式内镜设备的纯NOTES由于对术者的软镜操作水平以及腹腔解剖空间结构的掌握要求较高，仍仅有少数报道[38]。因此，完全通过内镜实现浆膜外病变的切除仍有较长的一段路要走，但不可否认，正是基于早期NOTES提出的“无疤痕手术”理念，才诞生出了之后以经口内镜下肌切开术为代表的一系列突破性内镜技术。

4 结 语

如果说消化道病变的切除是一场漫长的“马拉松”，那么内镜下切除技术无疑赋予了内镜医师从观众席进入跑道的资格。从黏膜内到浆膜外，内镜下切除的范围仍将不断拓宽。然而，对于新技术的充分评估以及规范化培训仍是必要的。在外科微创技术同样飞速发展的今天，与外科手术相比，理想的内镜下切除应当具备相当的治愈率，更少的并发症，更快的术后恢复以及较低的医疗花费。

尽管目前内镜下切除与外科手术的适应证存在部分重叠，但是无论是内镜医师还是外科医师都应该认识到彼此掌握技术的价值所在，尤其是在专科化愈加明显的今天，消化内镜极有可能并已在逐渐成为一门由内外科医师共同参与的独立学科。相信随着人群筛查工作的开展以及内镜诊断技术水平的提高，绝大多数的消化道病变可在早期检出，从而使“内镜下不可切除”成为历史。