非治疗性临床试验的伦理考量*——基于2020版GCP的探讨

杨 竟 陈勇川

非治疗性临床试验(non-therapeutic clinical trial)，在2020年4月发布的新版《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice,GCP)(以下简称“2020版GCP”)中作为临床试验的重要概念出现。2020版GCP两处出现“非治疗性临床试验”的表述，这与2016年人用药品注册技术要求国际协调会(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)-GCP保持完全一致。第一处是第十二条(五)，提出非治疗性临床试验中，若受试者的知情同意是由其监护人替代实施，伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规。这一点对应ICH-GCP 3.1.6，对伦理委员会审查提出了要求。第二处是第二十三条(十二)，规定了当受试者参加非治疗性临床试验时，应由受试者本人签署知情同意书，同时明确了受试者本人不能签署时，由监护人代为签署知情同意书，但需具备一定前提条件。这一点对应ICH-GCP 4.8.14，对研究人员实施知情同意提出了要求。以上两处均是对非治疗性临床试验中知情同意的要求。知情同意是医学研究伦理最主要的规范之一，需要伦理委员会的审查与监管。除了知情同意，其他审查要素如研究风险受益、受试者招募等都应列入伦理委员会的考量范围。对伦理委员会来说，有必要明确审查非治疗性临床试验与治疗性临床试验对以上各审查要素的区别，这对于审查委员准确把握伦理审查和监管的总体原则、方向具有重要的指引作用。

1 非治疗性临床试验的概念及范畴

“非治疗性临床试验”在国内相关文献及临床研究相关活动、文献中都较少提及，2020版GCP一公布便引起广泛讨论。“非治疗性临床试验”的概念并未出现在GCP的名词解释条目中，而是在后面的章节中以“括号”的形式进行了注解。注解能否算是概念？为厘清“非治疗性临床试验”的内涵及范畴，笔者查阅了相关文献。最早出现“非治疗性临床试验”的是1964年《赫尔辛基宣言》，它用了专门的和独立的章节来阐述非治疗性临床试验的特点、试验对象、伦理原则。并且，在后续的版本中都有持续的修订，但都没有原则性的变化，一直到1996年修订版都是作为一个独立的章节。其提到非治疗性临床试验的特点是“purely scientific application of medical research”,“ The subjects should be volunteers，either healthy persons or patients for whom the experimental design is not related to the patient's illness ”。这明确了非治疗性临床试验的两个内涵：一是从试验目的来看，不是为受试者提供治疗，而是医学研究的纯科学应用；二是从研究对象来看，是健康人或试验设计与其疾病治疗无关的患者。在《赫尔辛基宣言》中，与非治疗性临床试验相对应的概念是“medical research combined with professional care”,所以试验中但凡有任何医疗干预和处理措施，都不属于非治疗性临床试验的范畴。这和儿童肿瘤学组(Children's Oncology Group)官网对于非治疗性肿瘤临床试验的描述是一致的：非治疗性试验不为患者提供治疗，而是研究有助于增进对癌症及其影响的理解的重要因素，如一些非治疗性研究收集组织标本以检查癌症的细胞结构；其他研究跟踪流行病学信息，如化疗对健康的长期影响[1]。因此笔者认为，若是从广义的生物医学研究来看，非治疗性临床试验的范畴包括了Ⅰ期临床试验、生物等效性试验、观察性真实世界的研究[1]、利用受试者生物样本的研究等。

我国2020版GCP在关于非治疗性临床试验的表述上和ICH-GCP一样，都是以“括号”的形式进行了注解，“即对受试者没有预期的直接临床获益的试验”，这和《赫尔辛基宣言》中的表述是一脉相承的，因为“没有预期的直接临床获益”，就是上述“不为受试者提供治疗”的结果。不同的是，前者是从研究目的、研究对象界定了非治疗性临床试验的范畴，而2020版GCP是从研究预期结果的角度提出的，实质上二者所指范畴是一致的。

鉴于我国GCP是针对以注册为目的的药物临床试验，本文将非治疗性临床试验的范畴可缩小至Ⅰ期临床试验和生物等效性试验。

2 实施非治疗性临床试验的特殊伦理考量

不同于治疗性临床试验，非治疗性临床试验因为对受试者没有预期的直接获益，对伦理委员会来说需要考量的伦理问题也不尽相同。以下将从风险受益比、受试者招募、知情同意、无知情同意能力受试人群四个方面来探讨非治疗性临床试验区别于治疗性临床试验的伦理问题。

2.1 风险受益比

伦理审查的核心在于衡量受试者的风险和受益是否合理，因此，风险受益比在临床试验中一直作为先决条件被单独提出来讨论的。受益包括直接受益(即医疗受益)和间接受益(即社会受益)，风险包括身体伤害风险、心理风险、经济风险等[2-4]，这已是在各指南文献中被反复提及的。对于伦理审查来说，通常就是评估临床试验客观上存在的风险和受益，各自程度及对受试者的影响，二者相较是否能得到辩护；风险是否已最小化、受益是否已最大化。对于非治疗性临床试验的风险受益评估同样也应进行这些考量，这在2016年最新国际医学科学组织委员会《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(以下简称《伦理准则》)中的准则4中已有阐述：对于那些参与者不能从中获得潜在受益的研究性干预或程序，风险必须降到最低限度，并且与所获得知识的社会、科学价值相比是恰当的(社会从可普遍化的知识中获得预期受益)[5]。以Ⅰ期药物临床试验为例进行分析：Ⅰ期是药物临床研究的起始阶段，风险大于生物等效性试验。其受试者的风险受益评估可从以下方面进行。

2.1.1 受益分析

Ⅰ期试验的药物是首次应用于人体，尚未有充分的临床依据证实有效性和安全性，且其试验目的也并非提供治疗[2]，故不认为受试者有预期的直接医疗获益。但从社会获益而言，Ⅰ期试验是新药研发的必要环节，研发的药物可能帮助人类改进现有的预防或治疗措施，或者提供更多的预防、治疗措施的选择以满足社会不同需求，对促进我国医药行业发展也具有重大意义。可以认为，一个依据充分、设计科学的Ⅰ期药物临床试验是必要且非常重要的。受试者参加Ⅰ期药物临床试验，是有价值且值得鼓励的。

2.1.2 风险评估

在没有直接预期受益的情况下，伦理委员会尤其有必要对试验风险进行明确、细致的分析。Ⅰ期药物试验的风险分析如下：(1)药物本身的不良反应。Ⅰ期是初步的人体安全性评价，为确定给药方案提供依据，在人体几乎没有毒性数据，因而其副作用的不确定性相对Ⅱ期、Ⅲ期试验更大，同时受试者还要承受耐受性试验中高剂量药物引起的不良反应[6]。伦理委员会要特别注意初始剂量、最高剂量和爬坡剂量的确定，必须充分考虑前期动物实验结果，不能盲目扩大剂量，还要根据试验药物的药理特性和作用机制[3]，最大限度地考虑副作用的发生概率、轻重程度、持续时间是否在高风险范围，如导致机体重要脏器功能严重紊乱的药物可能被认为是高风险的[7]。(2)相关检查的风险。Ⅰ期受试者在用药之后常要接受连续多次的血样采集，有的采集是在非常密集的频率下连续采集20多次。伦理委员会要考虑检查的项目、次数等是否必要，其损伤程度尤其是侵入性检查的风险是否可接受。(3)其他风险。如经济方面可能产生误工费、交通费等，因参加研究导致的心理压力等，都要根据试验的不同时间、干预措施等进行具体分析。

2.1.3 风险受益比的评估

笔者认为，要衡量风险受益比，可用受试者参与临床试验的获益总和减去风险总和，剩下的净受益就代表了受试者的最佳利益。获益越大，风险越小，那么受试者的净受益就越大，这是个动态的评估。Ⅰ期药物临床试验既然无直接医疗获益，伦理委员会就应以受试者的风险考虑为原则，评估受试者风险是否在可接受范围。什么程度的风险在可接受范围？在论证非治疗性临床试验的道德合理性时，McCormick[8]提出：在考虑风险水平、不适、不便等因素的前提下，只要风险不过分，对他人的贡献义务就不是来自慈善，而是来自正义。也就是说，风险只要“不过分”，就是伦理可接受的。那么伦理委员会如何把握这个“不过分”的尺度？对于Ⅰ期药物试验来说，要根据药物预期的临床和社会价值来判断。若药物预期的临床价值和社会价值十分重要，具有压倒性优势，如属于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病或公共卫生方面等急需的药品，伦理认为风险稍大于最低风险是合理的，这个“不过分”的尺度应以不给受试者带来严重的、不可逆的伤害为底线；若市面上已有有效治疗或非急需药品，则试验风险应控制在最小风险。

2.1.4 风险最小化、受益最大化的措施

临床试验中的风险有的是客观因素导致，有的可以主观避免。当风险不可避免时，伦理委员会需要考量的，还有研究者是否已经采取措施将风险控制到最小以避免受试者承担不必要的伤害，这也是伦理委员会的重要关注点之一；同时考量是否有措施使受益最大化。笔者认为，风险最小化的措施就是建立一个内部的伦理风险评估体系，它可以包含但不限于以下几个方面：(1)制定科学的实施方案，如提供充分的临床前安全资料作为试验依据，纳排标准中排除高风险群体，退出和终止标准恰当，试验每个步骤尤其是侵入性检查必要且科学，安全监测指标严密，有风险防范措施及处理预案等；(2)研究团队具备试验要求的专业知识、资质、经验、时间，具有高度的责任心，研究场所和设施满足试验需求，尤其是具备发生紧急情况时的应急处理条件；(3)有确切充分的外部安全保障措施，如设立独立的数据安全监察委员会，培训研究者应对紧急事件的能力，做好严重不良事件的收集、管理与分析，必要时为受试者提供心理支持等。除了风险最小化，还要考虑受益最大化的措施，如提供健康咨询、反馈检查结果、传授健康知识等，帮助受试者更了解自己健康状况。

生物等效性试验为仿制药的研究，对受试者虽无直接受益，但因所考察药物已积累了大量有效性和安全性临床数据[9]，其风险相对Ⅰ期临床研究要小。但伦理委员会也同样要考虑风险是否可接受，有无风险最小化、受益最大化的措施等。

2.2 受试者招募

选择受试者要考虑公正原则、保密原则，这些原则体现在试验对象的选择、招募方式中，都是伦理审查关注的问题。Ⅰ期药物临床试验和生物等效性试验与其他药物试验相比，招募对象、招募途径和招募内容等应有区别。

2.2.1 招募对象

Ⅰ期药物临床试验和生物等效性试验招募的对象多为健康成人志愿者，但对于毒副作用较大或药效反应在患者与健康人之间差距较大的药物如细胞毒抗癌药、降压药等，一般会选择患者作为受试者。Ⅰ期药物临床试验样本量较小，又要具有代表性，招募时就要求在性别、年龄、体重等方面分布均衡，对性别有要求的药物如妇科疾病、前列腺疾病另当别论。特殊的是，伦理的公平原则要求受试者招募不分群体与等级，但对于Ⅰ期和生物等效性试验这类无直接受益而补贴相对较多的临床研究而言，事实上受试者大多集中在经济地位处于弱势(如学生、低收入者)的人群。高收入者往往不愿参加对自己无医疗获益的试验，而报酬则成为低收入或无收入群体的直接参研动力，有受试者甚至为了获取报酬而忽略自身伤害，成为“职业受试者”[10]。对于这种无法避免的情况，伦理委员会在审查时所能采取的保护措施，就是对招募过程最大程度地进行约束，如在纳排标准中限制短时期内参加多个研究、严格筛选受试者避免其隐瞒不利信息(如吸烟史、用药史)、充分知情使其完全认识研究风险与受益、给予适度报酬不形成过度利诱等。

2.2.2 招募途径

不同于其他药物临床试验在诊疗过程中直接招募或通过在医院投放海报直接吸引患者，Ⅰ期和生物等效性临床试验最多的是公开招募，如投放张贴广告、海报等传统方式，或发布微信、微博等新媒体招募。为使受试者具有代表性，伦理审查时可要求张贴广告的地点避免单一化，如只在医学院校或社区，应注意多地点、多群体的原则。新媒体方式虽然受试者来源广、招募速度快，但人员流动性大、社会层次复杂，伦理委员会有责任提醒研究人员在筛选时注意受试者的社会文化背景、依从性，尽量选择对研究有较好理解、配合度高的受试者，避免依从性差而影响试验进程和结果。需要说明的是，尽管大多数试验是通过公开招募的方式进行，但少数是通过研究人员私下联系邀请，这种方式是伦理委员会不建议的，它可能会给受试者带来强制、引诱等不正当影响。

2.2.3 招募内容

招募材料中除了必须具备的一般信息，如试验目的、概况、简化的纳入标准、试验单位、联系人等信息以外，伦理审查Ⅰ期和生物等效性临床试验时还应注意：(1)不过分强调社会受益和研究意义，避免如“为国家发展、医药发展做出重大贡献”，“为人类做贡献”等夸大、拔高的措辞，使招募人群感到对研究负有义务而必须参加；(2)招募材料中避免经济诱导，如以醒目的方式强调给予报酬、额外奖励，如实描述试验的经济补偿即可，如“申办方将提供一定程度的补偿”；(3)避免使用“名额有限”“即将截止”“立即联系”“机不可失”等营销型措辞，使招募人群产生争夺心理。

2.2.4 受试者补偿

伦理委员会要审查提供给受试者的报酬、补偿和医疗服务。关于补偿《伦理准则》中的准则13指出，“应当给予研究参与者因研究而直接产生的花费以合理的报销，如交通费用，并为带给他们的不便和时间上的付出以补偿。补偿绝不能太多，以致不当诱导潜在的参与者违反他们最佳判断而同意参加试验”。那么，什么程度的补偿视为合理？Ⅰ期和生物等效性临床试验与其他药物临床试验不同的是，除了同样会产生误工费、交通费之外，大多数需要入住研究病房、限制活动范围和饮食、接受更加频繁的标本采集，因此受试者得到的报酬或补偿应更多。但过多也不合适，对于这类没有预期直接受益的试验，过多补偿会产生经济利诱，使受试者可能丧失对研究风险的判断力。如何把握补偿尺度，是否存在诱导对于伦理委员会和研究者来说一直是个复杂棘手的问题。笔者认为，可尝试要求研究者建立可量化的补偿标准：根据类别将补偿分为误工费、交通费、标本采集补偿费、活动及饮食限制补偿费等，按照每个类别的时间、次数等进行计算累加。如参照当时平均收入水平确定每天的误工费，乘以天数，即为误工费补偿；制定每次采集标本补偿标准，乘以次数，即为标本采集补偿费。每个类别的补偿费以此累加，即为补偿或报酬的总和。

2.3 知情同意

知情同意一般包括两个部分：一是知情同意文件，即需告知受试者的信息，信息要素已在国内外法规指南如《赫尔辛基宣言》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》中有明确详尽的要求；二是知情同意过程，包括研究人员告知、受试者理解、受试者自愿参加研究并签署知情同意书三个环节。

为排除知情同意书中的诱导性、欺骗性、推脱性，伦理委员会在审查的时候除了对照指南要求核实信息是否完整之外，还应对以下条款仔细审查。

2.3.1 研究目的

Ⅰ期药物临床试验的研究目的与其他药物研究的区别在于：耐受性试验一般是在动物实验的基础上，找出人体对药物的耐受程度，是为了获得药物在人体内最基本的安全性信息；药代动力学研究是初步探寻药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及其规律[11]。因此在知情同意书中，应简单告知前期体外及动物实验显示的疗效及安全性，并告知该药物是首次进入人体的试验，其目的是对新的药物进行初步了解，是探索性而非治疗性的试验。在告知书中要注意用语的通俗性，一是对“药代动力学”或“耐受性试验”等专业术语或英语缩写应有通俗的解释说明，二是复杂专业的临床前研究背景或药品介绍要达到普通公众可理解的水平。

2.3.2 受试者风险

知情同意书应实事求是地告知受试者可能存在的风险，不夸大、不遗漏，也不低估。Ⅰ期和生物等效性临床试验中向受试者告知的风险可分为两类：(1)受试者本人可能承担的风险和不便。按照药物副作用及其发生概率、相关检查或血液采集、其他风险和不便(如时间占用、活动饮食限制等)的顺序全面告知。告知的副作用应和方案中对副作用的描述保持一致。(2)给他人带来的风险。这在Ⅰ期和生物等效性临床试验中一般是指哺乳或妊娠给婴儿或胎儿带来的风险。哺乳相对简单，明确告知受试者哺乳期不能母乳喂养即可。妊娠告知相对复杂，因其风险不同于其他不良反应的风险，具有潜在性和后果的严重性，一旦怀孕后处理不慎将可能给孕妇、胎儿带来无法弥补的灾难，同时也可能给申办方、研究者等造成巨大的损失[12]。为保障受试者权益，同时也避免潜在危害带来的不必要纠纷，哺乳和妊娠告知在Ⅰ期或生物等效性临床试验的知情同意书中是绝不可少的。为了起到强调作用，建议将其单独列为一个条款，告知以下内容: (1)早期妊娠风险研究的情况，包括前期在动物中进行的妊娠风险研究，若未进行早期研究，也应告知可能会对胎儿产生尚不明确的风险；(2)育龄妇女在筛选期将接受妊娠检查，妊娠妇女不允许参加试验；(3)男女受试者都必须进行避孕，并采取被受试者、研究者和申办方都能接受的避孕措施；(4)避孕时间到何时；(5)女性受试者或男性受试者伴侣在研究期间怀孕的处理方式，包括退出研究、根据情况自我决定是否中止妊娠、医疗随访等[13]。

2.3.3 研究受益

非治疗性临床试验对受试者没有直接预期受益，应在知情同意书中如实告知，不能将“免费用药”“免费检查”“免费咨询”“得到医生及时的关注”作为获益。同时，也不能夸大社会受益以影响受试者的判断，如“您将为社会做出巨大贡献”，“为广大患者带来巨大福音”等。

2.3.4 费用与报酬

知情同意书中的费用条款应有关于临床研究报酬的说明[5]。非治疗性临床试验不同于治疗性临床试验的是，它不应产生任何需受试者自行承担的费用，知情同意书中只需告知受试者给予他们的报酬即可。但这种报酬又并非像Ⅱ期、Ⅲ期临床试验那样只产生少量交通费或血液采集费，它的数额相对更大、组成更复杂。笔者认为，在符合当地的人情往来、风俗习惯及受试人群价值观的前提下，这种报酬可以是经济、物资、精神等一方面或多方面的叠加，起到激励的作用。伦理委员会应要求知情同意书中明确补偿项目，如误工费、交通费、血液采集补偿费、营养费及其各自金额，并明确支付方式。甚至物资方面有无赠礼也应告知。中途退出的受试者按照完成研究的比例也可获得一定数额的报酬。对于知情同意书中常见的诸如“完成试验后您会得到相应的报酬，申办方将根据您参与该研究的实际情况确定具体金额”之类比较模糊的表述，伦理委员会应要求细化。

2.3.5 受试者补偿/赔偿

现阶段临床研究中，与受试者损害补偿/赔偿相关的措施一般有两个：(1)知情同意书中告知“如果试验过程中发生与本试验相关的损害[6]，申办方将根据相关国家法律法规，为您提供相应的治疗和补偿”，这个表述几乎所有知情同意书目前都能书写进去了。伦理委员会审查时要注意相关措辞是否恰当，如应明确补偿/赔偿的承担者，有无暗示受试者放弃免费医疗或补偿/赔偿的权利，有无免除研究者、申办方逃避过失责任的内容。(2)部分申办方为降低受试者损害赔偿的风险，会给研究购买保险。我国法规并未强制性要求购买保险，因此并不是所有申办方都会购买临床研究保险，在国内Ⅰ期临床试验中更是鲜有投保，据2013年一项关于Ⅰ期临床试验投保情况的调查显示，受调查医院的Ⅰ期临床试验整体投保率只有1.5% ，其中国内Ⅰ期临床试验全都没有为受试者提供保险[14]。笔者认为，受试者对推动医药领域的发展作出了贡献，若发生健康损害理应得到补偿/赔偿，因此，受试者在发生与研究相关的损害后如何保护受试者权益也是伦理委员会应该思考的。Ⅰ期临床试验的风险在整个临床试验阶段是最高的，伦理委员会应综合评估试验的风险程度、申办方有无能力承担赔付责任，对潜在风险高、受试者易受到损害的Ⅰ期临床试验要求申办方购买保险。若申办方已为研究购买保险，伦理委员会应审查知情同意书中对于保险事项的描述是否与保险单内容相符合。

在获取知情同意的过程中，因受试者大多是中青年健康人，理解力相对较好，其过程并不复杂。但为确保受试者安全性及试验结果的准确性，需要注意的细节很多。除了与其他研究一样履行清楚告知、充分理解、自主决定等原则之外，还应注意以下环节：(1)Ⅰ期与生物等效性临床试验大多是相对封闭的环境，研究人员应对受试者进行专门的安全教育，告知每个病床、卫生间旁安装的紧急医疗呼叫设备，当发生紧急医疗情况时应立即呼救或者帮助同伴呼救[15]。(2)因Ⅰ期和生物等效性临床试验的特殊性，很多受试者不愿让他人知晓自己的参与。研究人员应向受试者重点强调保密原则：一是研究对所有受试者参与试验有保密义务，在不违反法律法规所准许的范围内，在不侵犯受试者隐私的情况下，只有相关人员才能查阅受试者的个人信息和受试记录；二是受试者之间相互也应遵守保密规定，试验中大多是几十名受试者一起到中心参与筛查、做知情同意，应彼此尊重隐私，相互保密。

2.4 无知情同意能力的受试者

2020版GCP第十二条和第二十三条指出，“当受试者参加非治疗性临床试验时，应当由受试者本人在知情同意书上签字同意和注明日期”，“若知情同意是由其监护人替代实施，伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规”。这里包含两层含义：一是必须由受试者本人签署知情同意书；二是只有在特定的条件下，知情同意才能由监护人替代实施。在哪种特定条件下可以由监护人替代实施知情同意呢？无知情同意能力，即受试者不具备或者不完全具备能够维护自身权益的行为能力。如儿童、精神障碍者、智力障碍者，他们因智力不全、疾病原因不具有完全民事行为能力；如急性外伤、急性严重中毒、大出血、呼吸困难者，他们因突发疾病等原因身体处于痛苦或危险状态，暂时无法给予知情同意[16]66。值得注意的是，伦理委员会在审查时一定要注意将这类“无知情同意能力的人”的范畴和“弱势群体”的概念区分开来。弱势群体的范畴更广，它不仅包括了这些“没有能力给予知情同意”的人群，还包括了易受到不正当影响或强迫的人群，如孕妇、贫民、医学生、囚犯、下级雇员等，后者是具备知情同意的能力的，只是出于不具有足够的权力、财力、人身自由受到限制等原因，在作决定的时候不能完全表达真实意愿。根据2020版GCP，后者是不能由监护人替代实施知情同意的。

2.4.1 纳入无知情同意能力人群的理由

为了保证研究风险和受益在所有人群中的公平分配，在无知情同意能力的人群中实施非治疗性临床试验需要充分的理由。这些理由在2020版GCP第二十三条(十二)中已有表述，伦理委员会在审查的时候要根据它来判断能否由监护人替代知情同意。具体分析如下：(1)受试者的预期风险低。如何理解风险“低”？笔者认为，它指的是预期风险不大于最小风险，或者稍大于最小风险。关于最小风险，各种指南和文献中已有诸多解释，此处不再赘述。而何时可以稍大于最小风险，笔者认为伦理可接受的标准如前文所述，药物对于同类患者的临床价值和社会价值十分重要，这样他们的参与才是必要的，这类人群才能从医学研究中真正获益。在所有非治疗性临床试验中，只有上市后观察性研究或真实世界研究满足这一个条件。这不适用于Ⅰ期临床试验和生物等效性试验，因其风险是远超最小风险的。(2)受试者健康的负面影响已降至最低。也就是说，研究者已采取措施将受试者的风险最小化。这些措施在前文中已有阐述，但对于无知情同意能力人群，还应特别注意，如对儿童来说建议有儿童专科护士进行技术操作，对于精神障碍者建议在其熟悉的环境进行研究以避免情绪波动等。(3)原则上只能在患有临床药物适用的疾病或者状况的患者中实施。无知情同意能力人群一般不适合参加Ⅰ期临床试验和生物等效性试验，研究能从健康成人身上获取Ⅰ期或者生物等效性研究数据的，就不能在无知情同意能力人群身上进行。除非有的药物在成人的研究中只能得到非常少的有用信息，如早产儿呼吸窘迫综合征的表面活性剂试验，其早期的研发计划只能在儿童这种特殊的人群中开展[16]141，才能采用儿童来作为受试者。

2.4.2 替代知情同意执行中存在的问题及注意事项

2020版GCP提到无知情同意能力的人群中实施非治疗性临床试验，只要满足条件，是可以由监护人替代知情同意的。在执行过程中，往往存在几个问题：(1)权益意识的不足导致知情同意流于形式。很多研究人员和监护人自己本身对知情同意认识不够，将它看作是一项为获取受试者签名的既定流程，而非受试者权益保护的途径[17]。研究人员或宣读一遍知情同意书，或简单向监护人交待几句，或直接拿给监护人签字。而监护人拿到知情同意书后，出于自身医学知识缺乏、相信医生权威等原因，往往很少提问和仔细阅读而直接签名。(2)受试者知情同意能力的不确定性导致监护人信息理解偏差。虽然这类人被归为“无知情同意能力的人群”，但实际情况是，他们可能也存在能够表达知情同意的时候，如儿童的理解能力随着年龄的增长而发生变化，精神障碍者有精神较为稳定的状态，急性外伤、大出血患者可能痛苦之时也能清醒传达意志。受试者年龄、状态不同可能导致的风险与负担的认知不同，如监护人认为静脉抽血是风险很小的操作，但对精神障碍者来说可能是长时间的梦魇，对儿童来说可能是不能接受的疼痛进而伤害到情感发育。因此，要求研究人员在知情同意的过程中，除了监护人替代知情同意之外，还要根据受试者的年龄与疾病状态，判断是否同时征得受试者本人的同意。(3)监护人动机的不确定性导致决策的偏差。监护人虽然是具有理解分析能力的完全民事行为能力人，但因缺乏专业医疗素养，常会抱着治疗的心态看待非治疗性临床研究，希望从此类研究中获益，或者为了获得免费检查、试验补偿而作出与受试者意志相悖的决定。有的监护机构(如福利院、精神病院)在行使代理同意权利时为了机构的利益而牺牲受试者利益，迫使其参加试验。这些问题，不仅是伦理审查的重点难点，对研究人员执行知情同意也提出了挑战。

那么，伦理委员会在审查知情同意替代这个环节时有何注意事项？笔者认为，除了上述提到的监护人满足替代条件之外，还有以下两点：一是理性看待受试者的自主权。对于涉及弱势群体的研究,伦理委员会在审查知情同意书时，常会出于善意提醒“需要增加法定代理人签名”，这是符合伦理规则同时也能达到保护研究人员的目的的。但同时伦理委员会和研究人员也不要忽略了受试者本人的尊严、自主权和参与权。在强调监护人绝对代理的同时，应判断受试者的智力、精神状况是否能够明白所提供的信息和预期后果，若受试者具备(或暂时具备)自我正确决策的能力，应同时征求受试者和监护人的同意；若受试者提出异议，是应该被考虑的，研究人员应处理好监护人和受试者的决策分歧。二是伦理委员会参与知情同意过程。在研究对象是无知情同意能力人群，且无预期直接受益的试验中，伦理委员会可派委员现场参与知情同意的过程，判断决策是否以受试者最佳利益为出发点，起到监督知情同意代理的合理性的作用。甚至可对监护人的资格和动机进行审核，确认他们做出的决策至少不会给受试者带来伤害。

3 结语

伦理审查中，非治疗性临床试验与治疗性临床试验有区别和侧重点，但总体上都是围绕伦理审查的三个基本原则进行：尊重、受益/不伤害、公正。尊重要求研究过程中尊重受试者的自主性，尊重其知情、理解和自主决策的行为，即使是无知情同意能力的受试者也应给予表达意愿的机会，这也是2020版GCP中多次提及的。还应尊重患者的隐私权，保证患者的个人信息和参研信息不被泄露，尤其是Ⅰ期临床试验和生物等效性试验的受试者对保密性的要求更高。受益/不伤害，对非治疗性临床试验而言，关注重点在于“不伤害”，在没有直接受益而风险又无法避免的情况下，试验各参与方要做的，就是采取措施控制风险最小化，从研究人员技术、道德、外在保障措施上都要进行评估和约束，保证受试者在做出贡献的同时，不会受到更大的伤害。公正要求招募时程序要公正、受试对象要公正，承受试验负担的人群也理应获得相应受益，对非治疗性临床试验无直接获益的情况，也应获得合理的补偿。

2017年原国家食品药品监督管理总局加入ICH-GCP时，为我国争取到了一个缓冲时间，争取逐步地达到ICH-GCP的所有标准。在这个进程中，2020版GCP修改就基本与ICH-GCP条款的标准保持了一致，我们能看到国家在推动GCP执行标准的提速，这对临床试验各方(包括伦理委员会)都是挑战。除了以上三个伦理原则，各方还应遵循一项最基本、最重要的责任伦理原则：申办方和研究人员对受试者负责，对研究质量负责；受试者对自己负责；伦理委员会对受试者负责。这对我国药物临床试验质量的真正提升具有十分重要的意义。