2020版GCP对伦理委员会的要求及对策*

周吉银

为贯彻落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[1]和更好地适应行业发展需要，根据2020年《药品管理法》，参照国际通行做法，借鉴国际先进经验，进一步提高我国药物临床试验质量，2020年4月26日国家药品监督管理局发布《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice,GCP)(以下简称“2020版GCP”)，将于2020年7月1日起实施[2]。我国《药品注册管理办法》《临床试验机构备案管理办法》和《药品管理法实施条例》也已进行更新。因此，2020版GCP的发布标志着我国已基本构建新的临床试验管理法规体系。作为国家药品监督管理局制定的部门规章，GCP是药物临床试验全过程的技术要求，也是药品监督管理部门和卫生健康主管部门对药物临床试验监督管理的主要依据。2020版GCP总体框架和章节内容在2003版GCP基础上大幅调整和增补，从9 000余字增加到29 000余字，由13章70条调整为8章84条。补充完善术语条款，从19条增加到40条，并将术语及其定义提前至第二章，便于阅读和理解。

在我国原国家食品药品监督管理总局未加入人用药品注册技术要求国际协调会(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)-GCP之前，新药的审评审批制度和国际不接轨，国外新药进入我国市场必须重新开展临床试验，导致药物上市比欧美国家晚几年，我国药物临床试验结果在国际上认可度也不高[3]。在2017年加入ICH-GCP后，我国正式快速推进创新药物。为鼓励药品创新，规范临床试验，突出以问题为导向，细化明确药物临床试验各方职责要求，2020版GCP与国际接轨，对接了药物临床试验领域产生的新概念和应用的新技术。2020版GCP第一条限定其适用情形，“本规范适用于为申请药品注册而进行的药物临床试验。药物临床试验的相关活动应当遵守本规范”。非药品注册为目的的临床试验，不强制要求符合GCP，但要满足伦理审查要求。国家药品监督管理局监管注册类临床试验，不监管非注册类临床试验。如果非注册类临床试验转为注册类临床试验，要归国家药品监督管理局监管，并符合GCP要求。

2020版GCP明确了一些模糊的概念和要求，并强调重点审查内容，与国际标准相一致，同时也有我国药物临床试验的特色。我国临床研究的弱势群体保护存在诸多薄弱环节，包括保护弱势群体的相关法规不健全和伦理审查标准不统一，有时甚至不接纳弱势群体参与临床试验。2020版GCP进一步加强了药物临床试验中受试者的保护力度，强调特别关注弱势受试者，还要求提供更全面的资料供审查。鉴于我国伦理委员会建设和审查中存在的困难和不足[4]，2020版GCP对伦理委员会提出以下要求，伦理委员会需尽快仔细研究并不断探索对策，以期借助2020版GCP加快我国伦理委员会建设和提升伦理审查能力。

1 依据2020版GCP要求修改伦理委员会章程和制度

1.1 修改章程

2020版GCP第三章确定了伦理委员会的职责与权利，第十二条明确“伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，应当特别关注弱势受试者”。以往法规从未如此强调。伦理委员会的具体工作可依据2020版GCP，并参照2010年版《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[5]。第十二条还明确了伦理委员会暂停、终止临床试验的适用情形，“(十二)伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验”，此外，规定伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。委员组成与2016年版《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的第九条相一致，“伦理委员会的委员应当从生物医学领域和伦理学、法学、社会学等领域的专家和非本机构的社会人士中遴选产生，人数不得少于7人，并且应当有不同性别的委员，少数民族地区应当考虑少数民族委员。必要时，伦理委员会可以聘请独立顾问”。

2020版GCP强调了委员均应接受伦理审查的培训；伦理委员会应受理并妥善处理受试者的相关诉求。多次提到了申办者可直接阅读和获取临床试验相关的文件和内容，第十五条特别提到了“研究者、申办者或者药品监督管理部门可以要求伦理委员会提供其标准操作规程和伦理审查委员名单”。伦理委员会章程需明确可提供伦理委员会标准操作规程和委员名单的前提、范围和程序。

2020版GCP增加了伦理审查和同意文件，如研究者手册、现有的安全性资料、包含受试者补偿信息的文件和招募广告。以往伦理委员会对研究者手册以备案为主，部分伦理委员会采取快速审查。研究者手册内容涵盖诸多重要信息，是伦理审查的重要文件之一。现有的安全性资料应包括新增的临床前研究和已有临床试验的安全性信息，其资料组成要求、伦理审查要素等需明确，甚至要根据具体审查项目决定。受试者补偿信息的文件包括知情同意书，申报者为受试者购买的研究保险，以及申办者与医疗机构签订的研究合同，保险无法涵盖的受试者补偿/赔偿信息常由研究合同补充。鉴于此，伦理委员会也要审查研究保险和研究合同，但审查的时间节点有待结合工作实际加以明确。

1.2 制定利益冲突管理政策

2020版GCP第十条“临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则”，属于国际准则，国际多中心临床试验常有一套完整的利益冲突披露和回避流程。如同《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第二十条明确伦理审查的重点内容包括研究是否涉及利益冲突[6]，2020版GCP虽纳入了利益冲突回避原则，但二者均无详细的可操作性规定。仅第十三条“(五)投票或者提出审查意见的委员应当独立于被审查临床试验项目”，明确了委员投票应遵守利益回避原则。2020版GCP删除了2018年GCP征求意见稿中的有关利益冲突界定的详细内容，未来如何落实此原则存在较大的挑战。鉴于目前我国尚缺乏利益冲突相关法规，实际执行中存在许多困难，暂时可参考《关于严格禁止利用职务上的便利谋取不正当利益的若干规定》制定相应的管理规范[7]。

伦理委员会秘书和工作人员形式审查研究者递交资料时，要及时发现并处理与临床试验有关的利益冲突。与临床试验存在利益冲突的委员应回避该项目的伦理审查工作，已从事审查工作的应及时退出。伦理委员会成员应回避有利益冲突的初始审查和跟踪审查。极个别情况下可以应伦理委员会要求，提供利益冲突声明后参加会议审查，但不得参加讨论和投票。如果伦理委员会成员因潜在利益冲突而回避，应考虑伦理委员会是否有足够符合法定的参会委员数，是否有审查试验方案的专业相关主审委员，若无则需聘请独立顾问。目前常用的研究者利益冲突声明应增加非经济利益冲突的具体条款，并评估委员与审查项目是否存在利益关联性和影响公正判断。

2 依据2020版GCP要求修改伦理委员会标准操作规程

2020版GCP的较大幅度修改需伦理委员会的审查程序和内容做相应的调整，伦理委员会应对标准操作规程作如下方面的修改。

2.1 伦理审查方式

不同于其他相关规章统一采用五种伦理审查结论：2020版GCP取消了“必要的修改后重审”，明确伦理委员会的审查决定为“同意，必要的修改后同意，不同意，终止或者暂停已同意的研究”，其规定与ICH-GCP保持一致。因此，同时需明确规定“必要的修改后同意”的伦理审查方式及其标准，即对应的快速审查和会议审查的标准。其中快速审查标准可类同于原“必要的修改后同意”的标准，会议审查可类同于原“必要的修改后重审”的标准。如第十四条明确“(四)对伦理委员会同意的试验方案的较小修正，采用快速审查并同意的程序”。应详细规定试验方案“较小修正”的范围。审查结论由“批准”变成“同意”，也与ICH-GCP对应的“approval”相一致，即伦理委员会只能同意或不同意一项药物临床试验项目开展，不能批准或不批准项目开展。因为决定项目能否开展，除了伦理委员会之外还有其他相关的要求，如人类遗传资源管理办公室的相关文件等。

2.2 审查文件类别

2020版GCP第十二条要求伦理委员会审查9大类文件。与2003版GCP比较增加了研究者手册、现有的安全性资料、涉及死亡事件的报告和结题报告等。为确保受试者的权益和安全，伦理审查需基于提供的知情同意书及其他资料和信息，以及应当确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息，包括补偿方式、数额和计划等。

2.3 安全性信息报告

2020版GCP新增需研究者及时报告的信息：临床试验实施中为消除对受试者紧急危害的试验方案的偏离或者修改、增加受试者风险或者显著影响临床试验实施的改变，所有可疑且非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reactions,SUSAR)，可能对受试者安全或不利于临床试验的新信息。还明确临床试验期间安全性信息报告的标准、路径以及要求。第二十六条指出“涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告”。申办者对收集到的各类安全性信息进行分析评估，将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的相关方，包括伦理委员会。研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通，并应当向伦理委员会报告由申办者提供的SUSAR。因此，伦理委员会须更新安全性信息的收集、分析和审查流程，以供研究者和申办者及时递交安全性报告。

2.4 附件表格

伦理审查的投票单、审查意见需将审查决定的五种结论改为四种结论。应删除附件中药物临床试验的伦理批件模板，可保留医疗器械临床试验项目和临床科研项目相关的附件表格，结合做了修改的药物临床试验项目的附件表格，重新调整全部附件文件编号。申办者提供的研究者手册应当包括17项具体内容，这些内容供伦理委员会审查所需。若将研究者手册的审查要素增加到试验方案和知情同意书的主审工作表中，试验方案主审委员的专业背景是否限于药学或临床医学，其能否胜任审查药物临床前研究的结果？研究者手册的审查要素应详细到什么程度？这些均需经伦理委员会讨论加以明确。

3 依据2020版GCP要求加强伦理审查新要点

2020版GCP明确应加大力度审查安全性信息和受试者权益相关文件，更细化研究者知情同意受试者的步骤。申办者需落实免费为受试者提供临床试验药品及支付任何与临床试验相关的检测费用。伦理委员会除审查常规内容外，要结合2020版GCP要求，重点加强以下新要点的审查。

3.1 弱势受试者

2013年版《赫尔辛基宣言》规定纳入弱势群体作为受试者必须满足弱势群体参与的研究是在非弱势群体不能开展的研究和参与研究弱势群体应当切实获益。非完全民事行为能力人通常情况下都是弱势受试者，一定要在试验方案中详细说明纳入弱势受试者的理由和采取的具体保护措施。不应该因害怕承担风险回避以弱势群体为受试者的临床试验。在具备科学的试验方案设计、完善的知情同意过程、有资质且经验丰富的研究者以及条件完备的医疗机构的基础上，是可以有效保护受试者权益的。

3.1.1 监护人

2020版GCP用“监护人”替代2003版GCP中的“法定代理人”，第二十三条“(七)受试者或者其监护人，以及执行知情同意的研究者应当在知情同意书上分别签名并注明日期，如非受试者本人签署，应当注明关系”。第二十六条“(十)受试者为无民事行为能力人的，应当取得其监护人的书面知情同意；受试者为限制民事行为能力人的，应当取得本人及其监护人的书面知情同意。当监护人代表受试者知情同意时，应当在受试者可理解的范围内告知受试者临床试验的相关信息，并尽量让受试者亲自签署知情同意书和注明日期”。依据《民法典》，判断是否具有完全的民事行为能力的两个标准是年龄和精神状态。未成年子女的监护人顺序为父母、祖父母、外祖父母，兄、姐，其他愿意担任监护人的个人或者组织。无民事行为能力、限制民事行为能力的成年人的监护人顺序为配偶、父母、成年子女、其他近亲属，其他愿意担任监护人的个人或者组织。监护人必须具备完全民事行为能力。

3.1.2 儿童受试者

以儿童作为受试者的临床试验项目，8周岁以上且精神正常的受试者需要取得受试者和其监护人共同签署的知情同意书。8周岁以下的或者8周岁以上但完全不能辨认自己行为的患儿(如患有精神病、智力障碍等疾病，且完全不能辨认自己行为)为无民事行为能力人，需要取得其监护人签署的知情同意书。8周岁以上但完全不能辨认自己行为的患儿需要医学文件证明其神智情况。第二十三条(十四)详细规定对儿童参加临床试验的知情同意的要求，体现对儿童群体的特殊关注。结合2019年颁布的《药品管理法》第十六条“国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批”。有助于保障儿童用药的研发。

3.1.3 非完全民事行为能力受试者

纳入成年人的常规临床试验(通常在纳入和排除标准中有明确的认知能力要求)，除了受试者或其监护人没有阅读能力时需要见证人的情况，对于具有完全民事行为能力的受试者来说，知情同意书只能受试者自己签署。并且，受试者是文盲、视力有问题甚至已被麻醉等情况均不可作为监护人签署知情同意书的理由。对于必须纳入不具备完全民事行为能力的受试者(如精神病患者、昏迷患者、阿尔茨海默症患者等)的临床试验项目，可依据受试者的民事行为能力，由监护人签署或由监护人和受试者共同签署。要有医学文件证明受试者的神智状态(如诊断证明、病案中关于神智的记录、格拉斯哥评分量表等)，确认其属于无民事行为能力人还是限制民事行为能力人。

3.1.4 非治疗性临床试验受试者

第十二条“(五)实施非治疗性临床试验(即对受试者没有预期的直接临床获益的试验)时，若受试者的知情同意是由其监护人替代实施，伦理委员会应当特别关注试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题和法规要求”和“(六)若试验方案中明确说明紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署知情同意书，伦理委员会应当审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规”，对于无法做出知情同意且试验为非治疗性的，存在诸多伦理学和法律问题，应结合第二十三条(十二)关于非治疗性临床试验可由监护人代表受试者知情同意的条件。

3.1.5 公正见证人

公正见证人是指与临床试验无关，不受临床试验相关人员不公正影响的个人，在受试者或者其监护人无阅读能力时，作为公正的见证人，阅读知情同意书和其他书面资料，并见证知情同意。公正见证人是为了充分保障受试者的知情权，一般由具备社会身份的人员担任，如律师、公证员等。公正见证人需独立于受试者、申办者和研究者，即与临床试验无利益冲突，需自愿参与并承诺无污点；通过阅读知情同意书和其他书面资料，见证和核实研究者实施知情同意的内容是否与知情同意书和其他书面资料的内容相一致，并见证研究者回答受试者的问题等整个知情同意过程。

3.2 病历中记录知情同意信息

第二十三条“(十三)病史记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员”，属于国际多中心临床试验实行已久的共识。关于知情同意过程的记录要求的法规起源于美国食品药品监督管理局，在合规检查指南手册中有详细要求，包括向受试者讲解临床试验和知情同意的人员，是否使用了受试者可以理解的语言进行沟通；知情同意是通过什么方式进行的，如口头解释、视频、是否有翻译人员参加等；知情同意是否在受试者进行试验相关的任何检查和用药之前完成。基于美国食品药品监督管理局的核查要求，“没有记录就没有发生”，知情同意的过程需记录于病历。知情同意是受试者筛选的重要环节和操作过程，应像其他筛选检查和评估一样需记录在病历中。

将知情同意的操作过程合理化和有效地记录在病历中，除时间和人员两个必要元素之外，应将过程简要合理地进行记录，根据行业上常见的操作模式，以下记录格式可供参考。“×××(谁)在202×年×月×日×时×分在开始试验相关操作前向受试者用其熟悉的普通话/方言X语讲解了经伦理委员会审查同意后的知情同意书(版本号×××)，受试者当场同意并进行了签字，并获得一份副本。”

3.3 现有的安全性资料

伦理委员会借助“现有的安全性资料”获得审查所需的最新的安全性信息，以更好地保护受试者。第四十八条“(二)申办者提供的药物研发期间安全性更新报告应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会”。第二十六条要求“研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告”。研究者将严重不良事件上报给申办者后，第四十八条要求“申办者应当按照要求和时限报告药物不良反应。(一)申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。申办者应当将SUSAR快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告SUSAR”。

为与ICH-GCP接轨，2020版GCP明确伦理委员会不用审查试验方案已明确的预期严重不良反应，也不用审查如治疗肿瘤药物的临床试验方案已明确的与严重不良反应无关的正常终点死亡事件，但要审查其他相关死亡事件，也要审查SUSAR。以往伦理委员会对SUSAR常以备案为主，有些则要求会上报告死亡信息。外企常直接提供英文而非翻译成中文的SUSAR，伦理委员会需提供模板以填写关键信息，便于伦理审查。2018年药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》第九条规定，对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息(申办者首次获知当天为第0天)；对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。第十一条规定在首次报告后，应继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15天内[8]。

3.4 研究者手册

研究者手册是关于试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据。研究者手册目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守试验方案，帮助研究者理解试验方案中诸多关键的基本要素，包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方式等，主要和次要疗效指标和安全性的观察和监测。结合ICH-GCP正文以及附录临床试验保存文件的规定，伦理委员会审查同意的文件不包括研究者资格的证明文件、研究者手册和现有的安全性资料。以往研究者手册是定期更新的，申办者递交资料时若发现新的安全性信息，又无法及时更新到研究者手册，这些新的安全性信息可作为“现有的安全性资料”，后续也要及时更新到研究者手册。伦理委员会要根据修订的研究者手册审查要素及相关事项开展审查，并适时根据反馈意见再修订标准操作规程中的主审工作表。

3.5 独立的数据监查委员会

2016年发布的《药物临床试验的生物统计学指导原则(征求意见稿)》首次提出设置独立的数据监查委员会[9]。2020版GCP第三十六条“申办者可以建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据”，说明独立的数据监查委员会在药物临床试验中的重要性，呼唤设立独立的数据监查委员会的指导原则。独立的数据监查委员会成员不可泄露任何结果，这是需要注意的利益冲突问题。

伦理委员会需审查申办者设置独立的数据监察委员会的合理性。通常设立独立的数据监查委员会的情况包括：(1)大型的、长期的、多中心临床试验；(2)预先判断临床试验药物可能会存在严重毒性或治疗方法有明显侵害性的临床试验；(3)受试者有死亡风险或其他严重结局的风险；(4)试验纳入一定比例的弱势群体；(5)根据不断积累的数据，对安全性和有效性进行期中分析的临床试验。如在探索性试验或适应性设计中探索阶段，利用期中分析来早期淘汰无效试验组，因有效而早期终止临床试验，或调整样本量等。但通过有效分析而早期终止临床试验，需有充分的理由，并在试验方案中明确。

4 结语

2020版GCP是我国药物临床试验与国际接轨的一个重要的纲领性文件，突出以问题为导向，细化明确药物临床试验各方职责要求，特别是受试者的保护。2020版GCP是临床试验全过程的技术要求，是监督管理的主要依据。要求更明晰，指导性更强，更具可操作性。2020版GCP与ICH-GCP技术指导原则基本要求相一致，加入了利益冲突原则，临床试验补偿等我国的特色。这些不在ICH-GCP里，但有其他规范文件。伦理委员会作为单独章节，明确其组成和运行、伦理审查、程序文件等要求。引入弱势受试者的概念，提出伦理委员会要特别关注弱势受试者，也体现了对弱势受试者的保护和人文关怀。2020版GCP对伦理委员会提出更高要求，需针对性修改伦理委员会制度指南和标准操作规程；要结合伦理审查实际工作的难点和不足，落实审查新要点。2020版GCP将促进我国伦理委员会的建设和审查能力的提升，更好地保护受试者的权益和安全。