用于肿瘤诊疗的纳米金属有机框架的研究进展

黄园媛，陆 唯，韦雯涵，蒋东丽

(桂林医学院药学院，广西桂林 541100)

肿瘤性疾病是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，发展高效的肿瘤诊疗方法成为现代医学及相关学科的研究热点。目前，临床中常用的电子计算机断层扫描成像(CT)、核磁共振(MRI)、荧光成像(FL)等成像技术可为肿瘤的筛查、诊断和疗效评估提供了直接且直观的证据，但仍面临有效筛查手段少、早期诊断技术不完善的困境；而现行的手术、放射线和化学等治疗方法，虽可减缓肿瘤的生长和转移、延长患者的寿命，但存在治疗周期长、毒副作用明显和复发风险高等问题。

纳米金属有机框架(NMOFs)是一类由金属离子或金属团簇与有机配体通过配位键自组装而成的新型多孔纳米材料，可实现抗癌药物的高效运输及控释，还可通过选择具有肿瘤微环境响应性质(如：酸性、氧化还原性等)的配体或具有治疗作用的配体(如：光敏剂分子、前药等)[1]与不同的金属离子(如：锰、锌、铁等)构建不同结构和性质的NMOFs用于肿瘤的诊断和治疗。

近年来，NMOFs在构建肿瘤诊疗多功能平台方面显现出无可比拟的优势，可为肿瘤个性化和精准治疗提供解决方案。本文介绍了可用于肿瘤诊疗领域的NMOFs的研究进展，并结合肿瘤诊疗中对NMOFs的特殊要求对其今后的发展趋势进行了展望。

1 应用于肿瘤多模式成像

MRI、FL、CT等影像学技术是目前临床上普遍使用的肿瘤诊断技术。单一成像模式具有局限性，如FL具有高灵敏度，但穿透深度相对较低；MRI具有高分辨率和良好的软组织对比度，但灵敏度相对较低；CT成像具有高分辨生物组织的三维结构细节，但对软组织的敏感度相对较低。多模式成像可兼具各种成像技术的优势，对肿瘤的准确识别和诊断具有重要意义。

NMOFs为多模式成像的构建提供了一个理想的平台，通过合成方案设计可构建具有多种造影剂功能的NMOFs，从而实现肿瘤部位的多模式成像。Wang等[2]以具有红色荧光的Ru[4,4’-(COOH)2bpy]32+为配体、具有磁共振响应的Gd和X射线衰减的Yb为中心离子合成了三模式成像的NMOFs，该材料集红色荧光成像的高灵敏度、MRI成像的深穿透度、CT成像的三维空间分辨率为一体，可提供全面、互补的成像信息从而实现高效成像。Shang等[3]合成的Au@MIL-88(Fe)纳米粒子兼具CT、MRI、PA(光声)三种成像功能，该纳米探针具有低细胞毒性、高对比度、高穿透深度和高空间分辨率，可用于胶质瘤的准确、无创伤成像和诊断。

2 应用于肿瘤治疗

2.1 药物的控释载体

NMOFs具有良好的稳定性和生物相容性，其载药量高，可通过高渗透长滞留效应实现在肿瘤处的富集与药物控释，进一步修饰肿瘤靶向小分子可增强其肿瘤靶向与治疗效果，从而减轻传统给药方式所带来的毒副作用。

NMOFs装载药物的方法有：(1)先合成NMOFs，再通过物理吸附或化学键键合的方式载药，此法载药量通常较低。如Anand等[4]利用MIL-100(Fe)的孔道装载阿霉素，其载药量为9wt%。(2)一锅法，即在合成NMOFs的同时加入药物，使药物被“封装”在NMOFs的孔道中[5]，此法宜在常温下进行已避免高温破坏药物的结构。(3)将药物分子做成前药与金属离子配位构建NMOFs。如SU等[6]以姜黄素与Zn2+配位构建了medi-MOFs-1，再利用其孔道装载布洛芬以实现双药物抗癌。

近期，具有癌症治疗功能的新型智能NMOFs不断涌现，在某种外因(如pH，磁场，离子，温度等)刺激下，智能NMOFs会“智能”地的释放出所装载的药物。如具有pH响应的装载阿霉素(DOX)的ZIF-8载药体系[7]，在酸性环境下药物释放量较大，对MCF-7细胞的抑制作用远远高于游离DOX。除了装载化学药物外，此类智能NMOFs亦可作为寡核苷酸(如DNA或siRNA)的理想载体，保护其免受体内核酸酶降解，增强其细胞摄取以达到基因治疗的目的。Pan等[8]先在羧基化的介孔氧化硅纳米颗粒表面原位合成ZIF-8薄膜，通过静电作用有效负载siRNA，保护siRNA不被核酸酶降解，ZIF-8在微酸性的肿瘤环境下发生裂解，同时释放siRNA和化疗药物，可使化疗疗效显著提高。

2.2 光热治疗

光热治疗法(PTT)是用近红外光照射具有较高光热转换效率的材料(光热剂)将光能转化为热能以杀死癌细胞的一种治疗方法。PTT具有侵入性小和实施方便等优点。目前，具有肿瘤的光热治疗功能的NMOFs一般是通过将NMOFs与光热剂复合或者装载光热剂而构建。HUANG等[9]以MIL-53作为微反应器，原位生长聚吡咯(PPy)纳米颗粒制备了PPy@MIL-53，该材料载药量高，并因其中PPy而具有优异光热性能。Luo等[10]以普鲁士蓝(PB)MOF为核、以卟啉掺杂的UIO-66-TCPP MOF为壳构建了核壳结构的PB@MOF材料，在808nm光辐照下，该材料的光热转换效率可达29.9%，而其光热性能则源自其中普鲁士蓝MOF。

2.3 光动力治疗

光动力疗法(PDT)是用特定波长的光激发富集在肿瘤组织的光敏剂分子，氧分子获得能量生成强活性单线态氧，氧化其附近的生物大分子，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。具有肿瘤光动力治疗功能的NMOFs合成方案主要有两种：(1)利用NMOFs孔道装载或通过化学键连接光敏剂。Fu等[11]用透明质酸(HA)改性的ZIF-8装载光敏剂Ce6合成了ZIF-8@Ce6-HA，辐照后其产生的ROS，导致约88.4%的HepG2细胞死亡，且HA修饰增加了血液循环时间、降低了ZIF-8@Ce6的毒性。(2)以光敏剂为配体与金属离子配位合成具有自带光敏剂的NMOFs。崔华媛等[12]制备了可用于克服肿瘤缺氧的锰簇卟啉有机框架纳米载体来增强光动力治疗。

2.4 联合治疗

构建肿瘤多模式联合治疗体系是解决肿瘤患者对单一疗法产生耐受性的有效途径，可在更低剂量下产生更好疗效从而避免高剂量带来的毒副作用。李璟等[13]利用ZIF包裹二硫化钼纳米片和DOX构建一种可通过酸性pH和NIR光双触发的肿瘤化学/PTT协同治疗体系。Jiang等[14]以ZIF-8装载抗癌剂槲皮素和光热剂CuS纳米颗粒，实现化疗与光热治疗的协同作用，并克服槲皮素的水溶性差的缺点，槲皮素与CuS在近红外光照射下的协同作用显著提高了抗癌效果，其PTT和PDT的组合可以在一种激光照射下得到两种治疗，降低了激光对患者的伤害。

3 NMOFs应用于肿瘤诊疗一体化

诊疗一体新模式可实现在早期诊断过程中抑制肿瘤的生长。NMOFs可同时将成像和治疗并入单个纳米级的材料中，构建具有诊疗一体功能的NMOFs备受关注。Wang等[15]以PB为核、ZIF-8为壳构建了双MOF核壳结构的CSD-MOFs，可同时作为MRI和FL显影剂，负载DOX的CSD-MOFs是一种高效的pH和近红外双刺激响应药物递送载体，CSD-MOFs@DOX+NIR的抗肿瘤疗效分别是单一化疗和单一热疗的7.16倍和5.07倍。

4 结论与展望

近年来，人们在新型NMOFs的构建及其在生物医学领域中的应用方面开展了大量研究，具有不同功能的NMOFs不断涌现，在肿瘤的多模式成像、联合治疗、诊疗一体化中展现出巨大的应用前景，但NMOFs应用于临床实践还面临巨大的挑战。

(1)NMOFs材料的合成问题。尽管已有大量的具有临床应用价值的NMOFs材料体系被成功合成，但其合成工艺普遍过于复杂，如何在保证治疗效果的同时简化合成工艺以利于批量生产仍是研究者们需要关注的问题。

(2)材料性能的优化问题。用于肿瘤诊疗领域的NMOFs材料，其毒性、稳定性、生物相容性和生物可降解性等问题需要重点考虑，相关机理需要在体内外进行深入的研究。已见报道的绝大多数NMOFs在短期内没有明显的细胞毒性或动物毒性，但是其代谢途径并不明确、其金属离子会否造成累积性毒性、其配体有机小分子的代谢产物是否有毒等并未有深入评估，故NMOFs的长期生物安全性仍需要进一步评估。此外，NMOFs的稳定性至关重要，若其在血液循环中的稳定性差，药物不能高效达到肿瘤部位，如何使其在血液循环中的稳定性得到提升仍待继续深入研究。

综上所述，尽管目前仍有诸多问题有待解决，但基于NMOFs材料本身的优势，NMOFs在肿瘤临床诊疗中的应用前景可期。