肺结核合并气管支气管结核危险因素及诊断

李鑫

摘要：气管支气管结核是肺结核的一种特殊类型，其临床表现及影像学特征不典型，容易导致漏诊、误诊，晚期可能出现气道狭窄甚至闭塞、毁损肺等严重并发症。近年来多项研究指出女性、症状持续时间大于4周、合并糖尿病、职业为肺结核合并气管支气管结核常见危险因素，本文通过对相关危险因素进行综合分析，并对气管支气管结核诊断现状进行总结，以期控制结核病流行并为气管支气管结核防治措施提供新思路。

关键词：气管支气管结核;危险因素;结核分枝杆菌

中图分类号：R521                                文献标识码：A                                    DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.012

文章编号：1006-1959（2020）01-0032-04

Risk Factors and Diagnosis of Tuberculosis with Tracheobronchial Tuberculosis

LI Xin

（Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，

Chongqing 400000，China）

Abstract： Tracheobronchial tuberculosis is a special type of pulmonary tuberculosis. Its clinical manifestations and imaging characteristics are atypical， which can easily lead to missed diagnosis and misdiagnosis. At the later stage， serious complications such as airway stenosis and even occlusion and lung damage may occur. In recent years， many studies have pointed out that women， symptoms lasting longer than 4 weeks， combined diabetes， and occupational tuberculosis and tracheobronchial tuberculosis are common risk factors. Through comprehensive analysis of relevant risk factors， this article summarizes the current status of tracheobronchial tuberculosis diagnosis， with a view to controlling the epidemic of tuberculosis and providing new ideas for tracheobronchial tuberculosis prevention and control measures.

Key words：Tracheobronchial tuberculosis;Risk factors;Mycobacterium tuberculosis

氣管支气管结核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病[1]。随着支气管镜检查的普及，我国TBTB病例诊断量逐年增加，最新结核诊疗指南中相应增加了TBTB的诊断[2，3]。既往研究显示[4]，活动性肺结核患者约10%～39%合并TBTB，而在韩国及我国广东省开展的前瞻性研究发现，肺结核患者TBTB的发病率分别为54.3%、23.9%[5，6]。由于TBTB起病隐匿，临床症状不典型，易导致漏诊、误诊，一旦进入气管狭窄、软化或者闭塞阶段，治疗难度大、预后差，将造成巨大的医疗资源消耗。因此充分认识肺结核合并TBTB的发病危险因素，掌握相关诊断方法，对于控制结核病流行以及防治具有重要意义。本文通过阐述肺结核合并TBTB的发病危险因素及相关诊断方法，以期为提升临床医生对TBTB的认知及管理、早诊早治和规范化诊治的能力，控制结核病的流行提供理论参考。

1危险因素

1.1 性别  世界卫生组织发布的2018全球结核病报告中指出，全球2017年新发结核病患者约1000万人，其中男性580万人，女性320万人，估算男女比例1.81∶1[7]。而气管支气管结核作为肺结核的一种特殊类型，好发于女性[8-10]，其男女比例可高达1∶2.76[11]。多项研究指出年轻女性是肺结核合并TBTB发病的主要危险因素，其原因可能包含以下几点：①解剖因素：女性气管支气管管腔较男性狭窄，Dominelli PB等[12]报道的女性中央气道管径明显小于男性，相差26%～35%。同时覃红娟等[8]指出女性气管支气管表面纤毛活动力弱于男性，致其排痰能力较男性差。分泌物易在狭窄管腔潴留，长时间的接触使气管支气管更易受结核分枝杆菌感染。②社会因素：由于追求美学及良好的行为举止，公共场合下女性对于咳痰方面更加克制，从而痰液黏集，病菌侵犯气管支气管黏膜导致结核相关病变[10]，甚至部分女性存在将咳出的痰液再次吞咽的情况。③免疫及内分泌因素：Th1/Th2失衡是结核病发生发展的重要机制，Th1 型细胞因子对抑制细菌增长发挥了重要作用，但仅有Th1细胞参与的免疫保护是不够的，其他免疫细胞和细胞因子的参与对于抗结核免疫也十分重要[13]。近年来也有研究表明活动性肺结核患者存在Th17/Treg细胞比例失调，Th17细胞属于CD4+T细胞亚群，但与Th1和Th2亚群不同，Th17细胞通过产生IL-17而具有显著的促炎功能。Treg是CD4+T细胞的另一个功能和结构上不同的亚群，表达特定的转录因子Foxp3，在维持免疫稳态和诱导免疫耐受中发挥重要作用[14]。IL-6是这两种T细胞亚群分化的重要调控因子，抑制IL-6，可使Th17细胞分化减少，从而导致IL-17水平下调[15]。IL-6已被证明受雌激素调节，IL-6水平与血浆雌二醇之间存在负相关，与绝经前妇女相比，绝经后妇女的IL-6水平显著升高[16]。这可能是雌激素导致TBTB易感性差异的原因，需要更多临床研究进行证实。肺结核患者CD4+T淋巴细胞亚群表达下降。戎燕筱等[17]通过分析478例TBTB患者的CD4+T淋巴细胞计数结果显示，女性患者免疫细胞数低于男性，更易罹患结核病且难以清除。同时杨元利等[18]报道女性性激素水平周期性波动导致的阶段性免疫功能紊乱与TBTB好发于女性有一定相关性。

1.2 症状持续时间  有研究表明[5，6]，症状持续时间大于4周为TBTB发病的主要风险，其主要原因可能与较长时间接触结核杆菌有关。TBTB起病初期，临床症状不典型，患者所表现出的例如咳嗽、咳痰等主观症状相对较轻，当出现呼吸困难、喘息等气道狭窄表现而就诊时往往已错过治疗最佳时期，因此，当临床医生发现肺结核患者出现长期咳嗽咳痰时需高度警惕TBTB可能，及时行气管镜检查。

1.3 基础疾病  糖尿病是肺结核合并TBTB的危险因素之一[19]，作为肺结核患者的常见合并症，研究指出糖尿病患者肺结核的发病率是非糖尿病患者的3～4倍[20，21]，可能与以下机制相关：糖尿病患者物质代谢紊乱有利于结核杆菌繁殖[22]，肺微血管病变导致肺通气血流比例失衡，造成结核菌侵犯[6]，T细胞活化障碍，细胞免疫功能减退，关键途径如T细胞驱动的γ-干扰素对结核分枝杆菌抗原的反应受到抑制[23]等。肺结核合并糖尿病患者治疗效果欠佳、预后差，复发风险高[21]，且显著增加了耐多药肺结核发生率[24]，故而需高度重视糖尿病健康管理，定期监测患者血糖控制水平，遇到疑似患者及时筛查，将有利于改善肺结核患者疗效及预后。结核分枝杆菌感染是艾滋病患者常见机会性感染，但目前关于TBTB合并艾滋病临床特点的报道较少。同时，还需注意到耐多药肺结核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的危险因素之一是TBTB（OR=2.702，95%CI：1.329～5.491）[25]。研究显示[26]，MDR-TB合并TBTB的患病率高达70.56%，因此，对于MDR-TB患者也需高度重视气管镜的检查。

1.4 职业  牛海燕等[27]通过比较工人、农民、干部等不同职业肺结核患者TBTB发病率，得出职业类型是影响肺结核合并气管支气管结核的危险因素，其中工人的发病率最高。原因可能与部分工人接触粉尘特殊的工作环境相关，长期接触粉尘等有害物质造成呼吸道粘膜受损，有利于结核杆菌繁殖，增加肺结核合并TBTB的发病率，且工人居住环境相对拥挤，室内空气不流通也有可能增加结核分枝杆菌反复感染的风险，此观点有待更多关于工作、生活环境与TBTB发病率相关的研究进一步支持。

肺结核合并TBTB漏诊、误诊率高，既往报道TBTB误诊率60.3%，漏诊率23.6%[28]，除与TBTB临床表现、影像学特征不典型外，还可能与接诊医生对该病认识不足，从而未及时行气管镜检查相关[28，29]，充分了解肺结核合并TBTB的发病危险因素就显得十分必要。TBTB载菌量高，遇到疑似病例通过气管镜检查从而早期诊断并接受治疗，这对于预防结核病的传播和改善预后具有重要意义。

2诊断

TBTB的诊断需结合当地结核病流行病学、结核病接触史、症状体征及相关辅助检查进行综合分析。我国TBTB诊断标准为：①结核病临床表现及临床治疗反应;②痰涂片、集菌抗酸杆菌阳性，最好是培养MTB阳性;③影像学改变;④PPD试验阳性;⑤支气管镜下直视的气管、支气管典型病变;⑥支气管刷片或支气管冲洗液抗酸杆菌阳性;⑦经支气管镜活检组织提示结核性病理改变。具备上述⑤+⑥、⑤+⑦、⑤+②为确诊标准，①+②+③、①+③+④、②+③、③+（④、⑤、⑥、⑦）为高度疑诊标准[1]。TBTB诊断难点在于早期诊断，很多患者因症就诊时，多已进入瘢痕狭窄型和管壁软化型，治疗难度大、经济耗费高，严重打击患者治疗自信心。通过分析总结TBTB患者的临床特征，提高对TBTB认知、重视水平，以期减少发生不可逆肺功能损害的风险。

2.1临床表现  TBTB常见临床表现包括咳嗽、咳痰（90.8%），咯血或痰中带血丝（26.0%），发热（25.9%），气促（21.5%），胸痛、胸闷（15.1%）[8]，其中咳嗽以刺激性咳嗽为主。因其缺乏特异性，易被误诊为支气管哮喘、肺炎、肺癌。临床表现与受累部位、病情进展程度相关，发热、胸痛、咯血等更常见于活动性TBTB，而非活性TBTB则多表现为呼吸困难、喘息等不适[30]，此时往往已发展至支气管狭窄阶段。早期患者可无明显阳性体征，当出现气管闭塞、肺不张时，查体呼吸音可减弱或消失，甚至可出现“三凹征”、胸廓不对称、气管偏移等表现。支气管哮喘多表现为双肺弥漫性分布的哮鸣音，而TBTB则以局限性哮鸣音为主，以狭窄部位最为明显。

2.2病原学诊断  TBTB的诊断需要痰、支气管刷片、肺泡灌洗液等标本的病原学支持。痰涂片抗酸染色作为临床应用最为广泛的病原学检查手段，虽然操作简单易行，但其阳性率并不高，不能区分结核与非结核分枝杆菌，敏感性较低，且痰检阳性率与病理改变相关。有文献报道，在活动性溃疡形成期，痰涂片及培养阳性率可分别达85.7 %、87.6%;然而当纤维瘢痕组织形成时，痰涂片及培养阳性率则可分别低至2.8 %和0[31]。TBTB痰检阳性率波动在16%～53.3%，主要受标本的采集、含有结核杆菌的坏死物或分泌物引流不畅、病灶处于不同时期等的影响。无痰或者痰量较少的患者可考虑诱导痰，即通过高渗盐水超声雾化吸入获取痰标本，Rao GN等[32]研究显示，菌阴肺结核患者通過诱导痰病原菌检出率为63.3%，但在多达20%的病例中不能提供合格的数量或质量的标本[33]。经气管镜刷检涂片通过防污染毛刷对气管镜直视下病灶进行刷检，可避免上呼吸道病原菌等对标本的污染，肺泡灌洗有利于检出病灶位置较深的病原菌，  im ek A等[34]研究显示，支气管肺泡灌洗液抗酸杆菌涂片及培养阳性率分别为62.5%和93.7%，而支气管刷检阳性率波动在10%～85%，二者联合应用可有效提高TBTB诊断率。GeneXpert MTB/RIF技术以半巢式实时定量PCR技术为基础，可用于诊断患者是否感染结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）及其是否对利福平（Rifampin RIF）耐药。Zhang Q等[35]利用该技术检测TBTB患者支气管刷检物，其敏感性为57.4%，特异性为100%;当用于活检组织中，其敏感性为63.9%，特异性为100%，与传统诊断方法相比用时缩短了20天，这表明GeneXpert MTB/RIF技术可用于早期诊断TBTB，有利于患者及时接受治疗。

2.3氣管镜  气管镜能够直视病变，并且能够对病灶部位进行刷检、灌洗、活检等检查，对于TBTB的早期发现、确诊、鉴别诊断，以及指导进一步治疗和预后评估具有不容忽视的重要价值。陈立东[36]研究发现，胸部X线、螺旋CT、支气管镜检查对TBTB确诊率分别为67.50%（135/200）、69.00%（138/200）、100.00%（200/200）。目前国际上主要将气管镜下所见分为非特异型（7.9%）、充血水肿型（14%）、活动性干酪样型（43.0%）、肉芽型（11.4%）、溃疡型（2.7%）、肿瘤型（10.5%）及纤维缩窄型（10.5%），不同类型可共存于同一患者，且病程中一种类型可转变为另一种类型。其中，以活动性干酪样型和充血水肿型预后最差，约2/3患者可进展为纤维狭窄阶段[37]。

我国依据我国TBTB诊疗指南中依据气管镜下所见及组织病理学特征将TBTB分为以下6型：Ⅰ型（炎症浸润型）：镜下可见病灶部位黏膜不同程度的充血、水肿，局部可发现灰白色粟粒状结节。Ⅱ型（溃疡坏死型）：镜下可见大小深浅不一、形态欠规则的溃疡，部分可破坏软骨。其中Ⅰ型（75.3%）和Ⅱ型（73.6%）痰菌阳性率高[8]。Ⅲ型（肉芽增殖型）：主要可见增生的肉芽组织，为病变损伤转化为修复期的过渡阶段，活检可发现典型的类上皮细胞、多核巨细胞以及朗汉斯巨细胞。Ⅳ型（瘢痕狭窄型）：此型可因瘢痕形成导致管腔出现明显狭窄甚至闭塞，病灶活检意义不大，痰菌阳性率低。秦林等[38]研究报道的98例出现气道闭塞的瘢痕狭窄型TBTB患者中痰菌阳性仅6例，同时建议将管腔闭塞型从瘢痕狭窄型中分离出来，加之反复回缩型，以期提高对气道闭塞防治的重视程度。Ⅴ型（管壁软化型）：病变部位因软骨破坏失去支撑结构导致管腔塌陷，出现不同程度的阻塞，气管镜下表现为气管支气管软骨环消失或断裂。此期患者病原菌检出率低，活检可无异常表现。Ⅵ型（淋巴结瘘型）：因纵膈或肺门淋巴结结核破溃入气道而形成支气管淋巴结瘘。破溃前期可出现淋巴结压迫所致的外压性局部支气管充血水肿、狭窄。破溃期表现为干酪样物质通过单发或多发瘘口进入管腔。破溃后期组织修复，瘘口闭塞，局部黏膜可遗留炭末样物质。虽然气管镜是一种侵入性检查方式，但是对于TBTB而言，仍然为早期诊断和评估预后最有价值的方法。

2.4影像学检查  除非有严重气道狭窄阻塞导致远端肺段出现肺不张或并发实质或胸膜病变时，TBTB胸部X线片可无异常。研究显示，10%～20%的TBTB患者胸片并未发现明显异常，对于可疑TBTB患者，尽早完善胸部CT检查有利于早期明确。TBTB胸部CT表现可分为直接和间接征象，直接征象包括管腔狭窄或闭塞，活动性TBTB可见气管支气管壁不规则增厚，而周围未见明显软组织块影，病变具有多发性、狭窄段较长的特点。间接征象包括阻塞性肺气肿、阻塞性肺炎、阻塞性肺不张、胸膜增厚粘连或钙化、肺门或纵膈淋巴结肿大（环形强化）或钙化等。当影像学表现为管腔狭窄出现肺不张或阻塞性肺炎时需与中央型肺癌相鉴别，后者主要发生在三级以上支气管，病变累及管壁长度更短，梗阻端可出现“鼠尾”征，肺不张密度较为均匀且无严重钙化征象[39]。胸部CT可评估受累气管支气管病变部位、范围、是否有气道狭窄及狭窄程度等，还可用于预测TBTB患者气管镜下介入治疗术后的预后。

2.5肺功能检查  肺功能可用于TBTB的初步筛查、鉴别诊断以及治疗后随访。国外研究指出TBTB患者以限制性通气功能障碍为主（47%），其次为正常肺功能（23.5%），混合型通气功能障碍（23.5%）和阻塞性通气功能障碍（5.8%）[37]。高怡等[40]研究发现，TBTB患者用力肺活量、第1秒用力呼气容积和最大呼气流量异常率分别为68.4%、86.8%和97.4%。

3总结

肺结核患者中TBTB发病率高，晚期可出现气道狭窄、呼吸衰竭甚至毁损肺，但由于TBTB起病隐匿，临床特征缺乏特异性及对本病认识不足，容易发生漏诊、误诊，对于有合并TBTB风险的人群，在出现可疑症状时应尽早接受气管镜检查，目前TBTB的早期诊断仍依赖气管镜检查。通过气管镜对病灶部位联合进行刷检、灌洗、活检等检查可显著提高TBTB诊断率，高度可疑的患者及时行气管镜对于TBTB的早期诊断和规范化治疗、降低TBTB医疗资源消耗具有不容忽视的重要作用。

参考文献：

[1]中华医学会结核病学分会，《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会.气管支气管结核诊断和治疗指南（试行）[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35（8）：581-587.

[2]林明贵，重视气管支气管结核的综合诊治——《WS196-2017结核病分类》标准解读[J].中国防痨杂志，2018，40（3）：247-250.

[3]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会，WS196-2017结核病分类[S].北京：中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会，2017.

[4]Pathak V，Shepherd RW，Shojaee S.Tracheobronchial tuberculosis[J].Journal of Thoracic Disease，2016，8（12）：3818-3825.

[5]Jung SS，Park HS，Kim JO.Incidence and clinical predictors of endobronchial tuberculosis in patients with pulmonary tuberculosis[J].Respirology，2015，20（3）：488-495.

[6]Su Z，Cheng Y，Wu Z，et al.Incidence and Predictors of Tracheobronchial Tuberculosis in Pulmonary Tuberculosis：A Multicentre，Large-Scale and Prospective Study in Southern China[J].Respiration，2019，97（2）：153-159.

[7]World Health Organization.Global tuberculosis report 2018[R].Geneva：World Health Organization，2018.

[8]覃红娟，谭守勇，邝浩斌，等.727例气管支气管结核临床特点分析[J].中国防痨杂志，2017，39（3）：238-241.

[9]Kashyap S.Challenges in endobronchial tuberculosis：from diagnosis to management[J].Pulm Med，2014（2014）：594806.

[10]Lee P.Endobronchial tuberculosis[J].Indian J Tuberc，2015，62（1）：7-12.

[11]Guo X，Wang C，Wang X，et al.Characteristics and risk factor analysis of 410 cases of tracheobronchial tuberculosis[J].Exp Ther Med，2014，8（3）：781-784.

[12]Dominelli PB，Ripoll JG，Cross TJ，et al.Sex differences in large conducting airway anatomy[J].J Appl Physiol，2018，125（3）：960-965.

[13]Chen X，Zhang M，Liao M，et al.Reduced Th17 response in patients with tuberculosis correlates with IL-6R expression on CD4+ T Cells[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，181（7）：734-742.

[14]Luo J，Zhang M，Yan B，et al.Imbalance of Th17 and Treg in peripheral blood mononuclear cells of active tuberculosis patients[J].Braz J Infect Dis，2017，21（2）：155-161.

[15]Kimura A.IL-6：regulator of Treg/Th17 balance[J].Eur J Immunol，2010，40（7）：1830-1835.

[16]Georgiadou P.Effect of hormone replacement therapy on inflammatory biomarkers[J].Adv Clin Chem，2009（47）：59-93.

[17]戎燕筱，王瑜玲，苏圆圆，等.气管支气管结核临床特点及病变类型分析[J].河北医药，2018，40（3）：397-400，404.

[18]杨元利，张永峰，窦权利，等.气管支气管结核282例临床特征及纤维支气管镜检查结果分析[J].陕西医学杂志，2017，46（12）：1756-1757.

[19]王梅.肺结核合并支气管结核的中医证候学研究[D].北京：中国中医科学院，2013.

[20]鄢育青，张子胜，邱志强.肺结核与肺结核合并糖尿病的临床疗效对比分析[J].安徽预防医学杂志，2018，24（5）：383-384.

[21]Wang JY，Lee MC，Shu CC，et al.Optimal duration of anti-TB treatment in patients with diabetes： nine or six months[J].Chest，2015，147（2）：520-528.

[22]郑春兰，胡旻慧，赵丽，等.肺结核合并糖尿病临床特征和预后的多因素分析[J].武汉大学学报（医学版），2013，34（4）：577-580.

[23]Rao S，Rahim M，Iqbal K，et al.Impact of diabetes on mechanisms of immunity against Mycobacterium tuberculosis[J].J Pak Med Assoc，2019，69（1）：94-98.

[24]Tegegne BS，Mengesha MM，Teferra AA，et al.Association between diabetes mellitus and multi-drug-resistant tuberculosis：evidence from a systematic review and meta-analysis[J].Syst Rev，2018，7（1）：161.

[25]邝浩斌.谭守勇，梁敏青，等.气管支气管结核在耐多药肺结核产生的危险因素探讨[J].中国防痨杂志，2017，39（3）：242-246.

[26]邝浩斌，梁敏青，袁园，等.耐多药肺结核合并气管支气管结核的内镜特点分析[J].中国内镜杂志，2017，23（12）：32-35.

[27]牛海燕，张浩军，董玉兰，等.兰州地区老年肺结核合并气管支气管结核的流行病学研究[J].卫生职业教育，2016，34（4）：144-145.

[28]王俊，廖亦工，冷建辉，等.气管支气管结核误漏诊临床分析[J].临床误诊误治，2016，29（8）：4-7.

[29]顾兴，金发光，谢永宏，等.支气管结核的误诊原因分析[J].中華肺部疾病杂志（电子版），2016，9（1）：64-65.

[30]Rikimaru T.Endobronchial tuberculosis[J].Expert review of anti-infective therapy，2004，2（2）：245-251.

[31]Lei Y，Tian-Hui Z，Ming H，et al.Analysis of the surgical treatment of endobronchial tuberculosis（EBTB）[J].Surg Today，2014，44（8）：1434-1437.

[32]Rao GN，Venu M，Rani NU.Induced sputum versus bronchial washings in the diagnosis of sputum negative pulmonary tuberculosis[J].J Family Med Prim Care，2016，5（2）：435-439.

[33]Mondoni M，Repossi A，Carlucci P，et al.Bronchoscopic techniques in the management of patients with tuberculosis[J].Int J Infect Dis，2017（64）：27-37.

[34] im ek A，Yap？覦c？覦I，Babal？覦k M，et al.Bronchoscopic diagnostic procedures and microbiological examinations in proving endobronchial tuberculosis[J].J Bras Pneumol，2016，42（3）：191-195.

[35]Zhang Q，Zhang Q，Sun BQ，et al.GeneXpert MTB/RIF for rapid diagnosis and rifampin resistance detection of endobronchial tuberculosis[J].Respirology，2018，23（10）：950-955.

[36]陈立东.520例气管支气管结核的临床特征分析[J].航空航天医学杂志，2018，29（4）：413-414.

[37]Lee JH.Bronchoscopic，radiologic and pulmonary function evaluation of endobronchial tuberculosis[J].Respirology，2000，5（4）：411-417.

[38]秦林，丁卫民，张建英，等.冷冻联合球囊扩张术治疗瘢痕狭窄型支气管结核气道闭塞的有效性及安全性[J].中华结核和呼吸杂志，2018，41（11）：857-862.

[39]刘兵，郭大可，曹淑丽.多层螺旋CT增强检查对支气管内膜结核及肺癌病变管壁长度的评价[J].临床和实验医学杂志，2019，18（1）：111-113.

[40]高怡，郑劲平，安嘉颖，等.肺功能检查在气管支气管结核中的应用[J].实用医学杂志，2013，29（10）：1631-1633.

收稿日期：2019-08-19;修回日期：2019-09-18

編辑/肖婷婷