广谱靶向抗癌新药(entrectinib)——恩曲替尼

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

广谱靶向抗癌新药entrectinib，暂译名为恩曲替尼，亦译为恩替替尼，代号NMS-E628及RXDX-101。英文化学名为N-[5-(3，5-difluorobenzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4methylpiperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-amino)benzamide，中文化学名为N-[5-(3，5-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]- 4(4-甲基哌嗪-1-基)- 2 -(四氢吡喃-4-氨基)-苯甲酰胺。恩曲替尼是一种新型的、口服有效的、具有中枢神经系统(CNS)活性的酪氨酸受体激酶抑制药(tyrosine receptor kinases，TRK I)，靶向治疗携带原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，NTRK)编码融合蛋白(TRKA、TRKB、TRKC)或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase 1， ROS1)基因编码融合蛋白和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)编码蛋白基因重排的实体瘤患者。恩曲替尼由意大利Nerviano制药研发公司首先研制。2013年10月与美国Ignyta制药公司签署协议，授权该公司独家经营权，进行产品开发及商业化。2017年10月22日，欧洲药品管理局(AME)凭借Ignyta制药公司所进行的3项Ⅰ期临床及一项Ⅱ期临床试验结果，对于既往曾接受过治疗，但病情进展或不能接受标准疗法的携带NTRK基因家族成员或原癌ROS1融合蛋白基因阳性、局部晚期或转移性实体瘤的儿科患者和成人患者服恩曲替尼胶囊所获得优异疗效，授予该产品优先级药物资格(Priority Medicine，PRIME)，这是EMA在2016年3月推出的一个快速审评项目，旨在加速医药短缺领域重点药品的审评进程。入围PRIME的实验性药物，将在临床试验及药品开发方面获得EMA的大力支持，以加速真正创新药物的开发及审批。2018年2月，美国Ignyta制药公司被瑞士罗氏(Roche)制药公司收购，成为其全资控股的子公司。2018年7月15日，罗氏公司与在日本控股的中外制药株式会社(Chugai)签订许可协议，授权中外制药在日本全权进行产品开发和上市申请。2019年3月15日中外制药向日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)递交恩曲替尼胶囊上市申请，2019年6月18日恩曲替尼胶囊首次在日本获准上市，商品名为ロズリートレクカプ®。2019年5月，罗氏公司在美国的子公司基因泰克(Genentech)生物制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提交恩曲替尼胶囊新药上市申请(new drug application，NDA)，受理后授予恩曲替尼治疗上述固体肿瘤患者突破性药物资格(breakthrough drug，BTD)。罗氏公司在美国的子公司Genentech公司于2019年8月15日获得美国FDA加速审批恩曲替尼胶囊上市，商品名为Rozlytrek®。恩曲替尼可通过血脑屏障，临床试验证实针对原发性和转移性中枢神经系统(CNS)疾病具有疗效的TRK抑制剂药。也是美国FDA继2014年9月4日批准英国默沙东(Merck Sharp Dohme，MSD)制药公司的帕博利珠单抗(pembrolizumab)注射液及2018年11月2日批准美国Array BioPharma和Loxo Oncology公司联合研制的拉洛替尼(lorlatinib)薄膜包衣片上市之后，批准的第三种广谱抗肿瘤药，恩曲替尼可通过血脑屏障，针对肿瘤驱动基因，不论原发部位。适用于治疗中枢神经系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、唾液腺肿瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、肉瘤、结肠直肠癌、唾液腺肿瘤、胆管癌、脑肿瘤、导管肿瘤、乳腺样分泌肿瘤、乳腺癌、乳腺恶性黑色素瘤及其他妇科肿瘤等近20多种肿瘤。在STARTRK-2的Ⅱ期临床试验和STARTRK-1的Ib 期研究及ALKA-372-001的I期研究中，恩曲替尼对NTRK基因融合蛋白阳性、局部进展或转移性实体瘤患者，显示使肿瘤缩小的客观缓解率(ORR)为57.4%，其中，脑转移的患者，颅内的ORR为54.5%，25%患者达到病灶全部消失的完全缓解率(CR)。对局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者，37.7%患者的ORR高达77.4%，缓解持续时间为24.6个月[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对恩曲替尼进行致癌性研究。恩曲替尼无诱变毒性。体外细菌反向突变Ames试验为阴性，体外人外周血淋巴细胞试验显示出异常染色体分离(非整倍体)的可能性。大鼠体内微核试验无致裂变或细胞分裂作用，Comet试验不引起DNA损伤[1-2，4]。

1.2对生殖能力的影响 尚未专门针对恩曲替尼进行影响生殖能力的研究。除雄犬呈剂量正相关性使前列腺体质量下降外，在一般毒性实验中，大鼠和犬的接触剂量为恩曲替尼600 mg，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，约为人体药物接触量的3.2倍，不影响雄、雌动物的生殖能力[1-2，4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 恩曲替尼神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK)基因族(NTRK1，NTRK2，NTRK3)编码的原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，TRK)族(TRKA、TRKB、TRKC)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶(proto-oncogene tyrosine-protein kinase，ROS1)及间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)潜在的，选择性的抑制药。抑制上述3种激酶50%有效浓度(IC50)均在纳克分子浓度范围内。对抑制酪氨酸激酶(Janus kinase，JAK)2和非受体酪氨酸激酶2(non receptor tyrosine kinase，TNK)2也有很强的抑制作用。恩曲替尼主要的代谢物M5，在体外对TRK，ROS1和ALK的融合蛋白，包括TRK，ROS1或ALK激酶的结构域有类似的活性。这些激酶的结构域通过下游信号通路的过度激活，驱动致瘤潜能，使癌细胞无限制增殖。恩替替尼在体内外试验，对多种含NTRK、ROS1和ALK融合基因的肿瘤癌细胞株均有抑制作用；在小鼠、大鼠和犬等多种动物中，稳态的脑与血浆浓度比为0.4～2.2，对小鼠体内颅内植入TRKA和ALK驱动的肿瘤细胞系也具有抗肿瘤活性[1-2，4]。

2.2药效学

2.2.1体内外抗肿瘤的活性 尚不清楚在体内外试验中，恩曲替尼用药后，其接触量对肿瘤细胞的应答关系及药效学应答的时间进程。在携带NTRK基因编码蛋白受体激酶TRK和 ROS1的非小细胞肺癌细胞系中，恩曲替尼IC50分别为≤1.7 nmol·L-1和0.2 nmol·L-1，达到抑制下游通道TRK的磷酸化，促使细胞周期停滞和凋亡，抑制肿瘤细胞增殖和生长。在携带TPM3-NTRK1的结肠直肠癌细胞系中，恩曲替尼有效显示抗肿瘤细胞增殖，使下游基因失活，促使细胞周期停滞和凋亡。此外，恩曲替尼选择性抑制依赖于ALK信号传导的结肠直肠癌、肺癌、间变性大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤细胞系的肿瘤细胞增殖，对体内和(或)体外某些融合蛋白驱使的实体肿瘤和TRKb表达的神经母细胞瘤模型有抑制作用，增强神经母细胞瘤的体内模型化疗的疗效。恩曲替尼对小鼠颅内注射非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系动物模型能抑制肿瘤增长，小鼠的存活率与给药剂量呈正相关。恩曲替尼能通过血脑屏障，渗透进入中枢神经系统(CNS)，维持在CNS的药物浓度，使之靶向CNS转移瘤和抑制原发病灶的脑部肿瘤。临床前研究表明，恩曲替尼能有效地靶向抑制激酶活性，包括对其他TRK抑制药耐药的突变肿瘤(如F589)及癌细胞的增殖，并跨越肿瘤基因融合伙伴(fusion partners)和类型，抑制肿瘤增长；TRKA的F589肿瘤突变体是与ALK和ROS1 L1196和L2026位的肿瘤等效。在急性骨髓白血病异种移植模型中，恩曲替尼的临床相关剂量与骨髓肿瘤消退及残留癌细胞消除呈正相关，组织学上已证实，临床试验能抑制多种肿瘤基因融合伙伴。犬、大鼠和小鼠模型试验表明，恩曲替尼通过血脑屏障进入CNS，这3种动物在每天重复喂饲后，恩曲替尼的脑与血浆浓度比分别为1.4～2.2、0.6～1.0 和0.4。小鼠颅内ALK基因融合驱动的肺癌模型，经喂饲恩曲替尼10 d，存活期为57 d，而对照组为34 d，差异有统计学意义(P<0.01)[1]。

2.2.2心脏电生理学 一项临床试验，纳入患者355例，11例(3.1%)每天在空腹或进食时，服恩曲替尼胶囊100～2600 mg，其中，8例(72.7%)口服恩曲替尼胶囊600 mg，每日一次，进行至少一次基线后心电图评估。服药后，QTcF间隔延长> 60 ms。有1例(0.9%)QTcF间隔> 500 ms[1-2，4]。

2.3药动学 成人ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者、NTRK基因阳性实体肿瘤患者和健康受试者每日一次，口服恩曲替尼胶囊600 mg或连续服药7～14 d，1周内恩曲替尼达到稳态，2周内活性代谢物达到稳态。恩曲替尼及其代谢物M5药动学参数呈线性关系，与剂量和时间无关。肿瘤患者及健康受试者，单次口服恩曲替尼胶囊600 mg或连续服药7～14 d，血浆药动学参数如下：服药的第1天(n=18)，恩曲替尼达到血浆浓度峰值(Cmax)时间(tmax)的几何均值及变异系数(coefficient of variation，CV)为4.00(2.00～8.00)h，代谢物M5与CV为4.00(2.00～24.0)h；恩曲替尼Cmax几何均值与CV为2 250(57.5)nmol·L-1，代谢物为622(79.2)nmol·L-1；恩曲替尼AUC0-24几何均值与CV为3 180(47.7)nmol·L-1·h，代谢物为10 200(81.5)nmol·L-1·h；恩曲替尼蓄积量AUC0-24几何均值与CV为1.35(47.0)%，代谢物为2.08(81.7)%。服药7～14 d，达到稳态，恩曲替尼tmax几何均值与CV为4.00(2.00～6.00)h，代谢物为4.00(0.58～24.0)h；恩曲替尼的Cmax几何均值与CV为3130(80.3)nmol·L-1，代谢物为1 250(89.6)nmol·L-1；恩曲替尼稳态AUC ss几何均值与CV为48 000(76.5)nmol·L-1·h，代谢物为24 000(97.4)nmol·L-1·h。恩曲替尼稳态蓄积量AUC ss几何均值与CV为1.55(49.1)%，代谢物为2.84(93.1)%[1-2]。

2.3.1吸收 口服恩曲替尼胶囊600 mg，4～6 h后达到血浆药物Cmax。进食高脂(约含总热量的50%)、高热餐含3 344～4 180 J，1 J=0.24 cal 时服药，不影响恩曲替尼的接触量[1-2]。

2.3.2分布 在体内，恩曲替尼及其活性代谢物M5与人血浆蛋白结合率>99%，表观分布容积(V/F)分别约为551 L和 81.1 L[1-2]。

2.3.3消除 恩曲替尼及其活性代谢物M5表观清除率(CL/F)分别约为19.6 L·h-1和 52.4 L·h-1，消除半衰期(t1/2)约为20 h和40 h[1-2]。

2.3.4代谢 恩曲替尼76%被CYP3A4代谢，循环中CYP3A4代谢产物主要是活性代谢物M5。在体外，M5的药理作用类似于恩曲替尼，患者在稳态时，循环中M5的接触量相当于40%的恩曲替尼[1-2]。

2.3.5排泄 单次口服带放射性标记14C-恩曲替尼，从粪便排泄83%的放射性剂量，其中，36%为原形药，22%为M5，经尿排泄仅3%[1-2]。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄(12～86岁)、性别、体质量(32～130 kg)，轻至中度肾损伤(CLcr=30～<90 mL·min-1)和轻度肝损伤[总胆红素≤1.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)]，对恩曲替尼药动学参数无临床意义的影响。尚不清楚中度至严重肝损伤患者或严重肾损伤患者服恩曲替尼胶囊的药动学参数。儿科患者按体表面积(body surface area，BSA)预测全身恩曲替尼的接触量，≥12岁儿童患者，BSA>1.50 m2，口服恩曲替尼胶囊600 mg、BSA=1.11～1.50 m2，服胶囊500 mg、BSA=0.91～1.10 m2，服胶囊400 mg，其全身药物的接触量与成人患者口服胶囊600 mg相当[1-2]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划在日本和美国共同开展11项临床试验，其中，撤销1项。累计纳入1268例受试者；包括Ⅰ期临床6项，237例；Ⅱ期临床3项，451例；Ⅱ/Ⅲ期临床1项，580例。在日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)和美国FDA批准上市之际，已有9项临床试验基本完成，个别临床试验尚在数据处理中，尚有一项Ⅱ/Ⅲ期临床纳入580例受试者，正在进行中，预计2020年9月18日完成。日本PMDA和美国FDA根据一项代号为STARTRK-1的Ⅰ期临床和一项代号为 STARTRK-2的Ⅱ期临床试验结果，加速批准恩曲替尼胶囊上市[1-2，4-7]。

3.1.1临床实验入选标准 ①经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，核酸类诊断检测，该肿瘤携带一种分别转化成具有功能性TRKA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1基因或ALK基因重排，但不同时存在第二种致癌基因(如EGFR、KRAS)。②当地实验室分子检测入组患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织样品(除非存在医学禁忌)或在该地区其他认可的中心实验室进行分子检测。③根据 “实体瘤的疗效评价标准”第1.1版(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST，v1.1)进行评估，确认有可测量病灶。④无症状或既往接受过治疗并得到控制的累及CNS(包括软脑膜癌病)患者允许入组。⑤允许既往对于肿瘤携带相应基因突变患者进行抗癌治疗，不包括已批准或在研试验用TRK、ROS1或ALK抑制药(后者仅限携带ALK基因重排的NSCLC患者)。⑥开始恩曲替尼胶囊治疗时，既往的化疗或小分子靶向治疗用药时间必须至少停药2周或5个半衰期。⑦开始恩曲替尼胶囊治疗时，单克隆抗体靶向治疗用药时间至少停药4周。⑧允许既往给予化疗，前提是化疗结束至少14 d。患者接受脑部照射必须在开始治疗前至少14 d完成全脑放疗和(或)在开始治疗前至少7 d完成立体定位放射外科手术。⑨患者年龄≥18岁。⑩东部肿瘤协作组织(ECOG)体能状态≤2，预期寿命至少为4周。有足够的肝功能：血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤ 3.0倍ULN；有肝脏转移者，允许≤5.0倍ULN；血清总胆红素≤ 2.0倍ULN；有吉尔伯特综合征(Gilbert syndrome)病史或间接胆红素偶尔升高患者符合入选资格。育龄女性在筛选或随访时妊娠试验为阴性，不得在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施或处于绝经后，所有女性患者都视为有生育能力。绝经后是指在无其他医学原因，如抗癌治疗导致化学停经≥12个月。能完整吞服恩曲替尼胶囊。愿遵守既定的随访、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。愿在知情同意文件上签字，开始恩曲替尼胶囊治疗治疗前已知晓本试验所有相关内容[2，4-7]。

3.1.2临床实验排除标准 ①正在参与另一项治疗性药物的临床试验。②携带TRK、ROS1或ALK基因重排的肿瘤患者，既往接受过已批准或在研的试验用的TRK、ROS1或ALK抑制药治疗(ALK抑制药仅限于NSCLC患者)。③既往有其他癌症病史，可能干扰试验的安全性或有效性评价。④开始治疗前，既往的任何手术尚未完全痊愈，可能对试验的安全性或有效性测定产生干扰。⑤筛查前3个月内，有心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉或外周动脉旁路移植术、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓或需要药物治疗。有尚未控制的心律失常，症状性充血性心衰病史或射血分数≤50%，可能影响试验的安全性或有效性评估。⑥有非药物诱导的QTc间期延长病史，间隔≥24 h心电图(ECG)检查，重复出现QTc间期>450 ms。⑦有尖端扭转型室性心动过速风险因素的病史(如，QT间期延长综合征家族病史)。⑧外周感觉神经病变≥2级。⑨有活动性感染，如：细菌、真菌或病毒感染，包括人免疫缺陷病毒阳性等，可能影响试验安全性或有效性的评估。⑩有影响药物吸收的活动性胃肠病史，如Crohn病、溃疡性结肠炎、短肠综合征或其他吸收不良综合征等。有间质性肺病、间质性纤维化或服用酪氨酸激酶抑制药诱发的肺炎病史。有重度急性或慢性其他内科疾病或精神病病史，实验室检测异常，可能导致研究用药相关风险的增加或干扰研究结果的解读，使研究者认为患者不适合入选或影响研究结果的评估[2，4-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 客观缓解率(objective response rate，ORR)，时限为约24个月，由盲法独立中央评价组(blinded independent central review，BICR)评估，根据(RECIST)v1.1.版，经影像扫描后，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排各类实体瘤患者人群接受恩曲替尼胶囊治疗后，评估从基线至疾病发展或任何原因死亡的病例总数。客观缓解率(ORR)，包括完全缓解率(complete response rate，CRR)、部分缓解率(partial response rate，PRR)和临床受益率(clinical benefit rate，CBR)的病例总数。研究者可酌情在研究方案规定的时间点进行ORR评估[2，4-7]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①缓解持续时间(duration of response，DOR)，时限为约24个月，由BICR评估，根据RECIST v1.1.版，确定每类实体瘤患者人群接受恩曲替尼胶囊治疗后，经影像扫描后，评估DOR，其定义为从基线至所有患者疾病发展或任何原因死亡的时间均值。②缓解时间(time to response，TOR)，时限为约24个月，由BICR评估，根据RECIST v1.1.版，确定每类实体瘤患者接受恩曲替尼胶囊治疗后，经影像扫描后，首例患者出现疾病发展或任何原因死亡的时间。③临床受益率(clinical benefit rate，CBR)，时限为约24个月，由BICR评估，根据RECISTv1.1.版，确定每类实体瘤患者人群接受恩曲替即尼胶囊治疗后，经影像扫描后，无疾病发展或任何原因死亡的患者数。④颅内肿瘤应答率(intracranial tumor response，ITR)，时限为约24个月，由BICR评估，根据RECISTv1.1.版，确定每类实体瘤患者人群接受恩曲替尼胶囊治疗后，经影像扫描后，颅内肿瘤缓解的病例数。⑤中枢神经系统无疾病进展生存期(CNS Progression-free Survival，CNS-PFS)，时限为约24个月，由BICR评估，根据RECIST v1.1.版，确定每类实体瘤患者人群接受恩曲替尼胶囊治疗后，经影像扫描后，CNS无疾病发展或任何原因死亡的患者数。⑥无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)，时限为约24个月，由BICR评估，根据RECIST v1.1.版，确定每类实体瘤患者人群接受恩曲替尼胶囊治疗后，经影像扫描后，无疾病发展或任何原因死亡的患者数。⑦整体生存期(overall survival，OS)，时限为约30个月，用Kaplan-Meier公式计算实体瘤患者人群接受恩曲替尼胶囊治疗后，经影像扫描后，从基线至试验截止日期，无疾病发展或任何原因死亡的生存期均值[2，4-7]。

3.2临床试验一 ROS1-阳性非小细胞肺癌，此项临床试验涵括3项多中心、单组、开标临床试验。即临床代号ALKA、临床代号STARTRK-1，试验编号NCT02097810及临床代号STARTRK-2，试验编号NCT02568267等亚组的病例(n=51)，均为携带ROS1阳性-基因编码融合蛋白突变，转移性NSCLC患者。所有病例组织学确诊为复发性或转移性NSCLC患者，首次治疗后随访≥ 12个月，进行肿瘤评估，既往未经ROS1抑制药治疗，在当地实验室使用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization，FISH)或下一代测序(next-generation sequencing，NGS)进行测试，确证肿瘤标本中ROS1基因融合蛋白。临床试验评价其接受恩曲替尼胶囊不同剂量的有效性[2，4-7]。

3.2.1患者疾病基线特征 ①中位年龄53岁，范围(27～72)岁；②女性34例(66.7%)；③吸烟史22例(43.1%)；④ECOG体能状态评分为0或1，45例(88.2%)；⑤转移性病变48例(94.1%)，包括CNS转移22例(43.1%)；⑥腺癌48例(94.1%)；⑦既往因转移性病变或复发，经辅助或新辅助治疗后6个月内恶化接受铂类抗癌化疗药35例(68.6%)；⑧NGS检测ROS1阳性36例(70.6%)，CNS检测ROS1阳性28例(54.9%)：FISH检测ROS1阳性15例(29.4%)[2，4-7]。

3.2.2临床试验一疗效 ORR 40例(78.4%)，95%CI=(65，89)%，含CR 3例(5.9%)和PR 37例(72.5%)。缓解持续时间(DOR)40例(78.4%)，95%CI=(1.8，36.8)个月；ORR初步分析结果后，随访5个月，DOR≥9个月28例(70.0%)，DOR≥12个月22例(55.0%)，DOR≥18个月12例(30.0%)[2，4-7]。

3.3临床试验二 NTRK基因融合蛋白阳性实体肿瘤，此项临床试验在3个多中心之一进行单组、开标的临床试验。包括临床代号ALKA、临床代号STARTRK-1，试验编号NCT02097810及临床代号STARTRK-2，试验编号NCT02568267，纳入带有NTRK基因融合蛋白突变阳性，不可切除或转移性成人实体瘤患者亚组54例，所有患者曾进行全身治疗肿瘤，疾病已进展，即使外科手术也将引起局部晚期疾病明显发病。首次治疗后随访≥6个月，进行肿瘤评估，既往未经TRK抑制药治疗。在当地实验室或中心实验室，用各种核酸检测试剂，前瞻性鉴定患者NTRK基因融合阳性状态。临床试验评价其接受恩曲替尼胶囊不同剂量的有效性[2，4-7]。

3.3.1患者疾病基线特征 ①中位年龄：57岁，范围21～83岁；②女性32例(59.3%)；③ECOG体能状态评分：0为23例(42.6%)，1为25例(46.3%)；④肿瘤转移52例(96.3%)，包括CNS转移12例(22.2%)，肿瘤局部晚期，不能切除2例(3.7%)；⑤既往治疗史：外科手术43例(79.6%)，放疗36例(66.7%)或全身治疗48例(88.9%)；接受一组治疗方案34例(63.0%)，≥3组治疗方案9例(16.7%)。⑥最常见的癌症为肉瘤13例(24.1%)、肺癌10例(18.5%)、唾液腺肿瘤7例(13.0%)、乳腺癌6例(11.1%)、甲状腺癌5例(9%)和结肠直肠癌4例(7.4%)。⑦NGS检测为带NTRK基因融合蛋白52例(96.3%)，2例(3.7%)用其他核酸检测为带NTRK基因融合蛋白，中央实验室用NGS检测确认为NTRK基因融合蛋白45例(83.3%)；⑧基线CNS转移，不能接受脑部放疗4例(7.4%)[2，4-7]。

3.3.2临床试验二疗效 ORR 31例(57.4%)，95%CI=(43，71)%，含CR 4例(7.4%)，PR 27例(50.0%)。DOR 31例(57.4%)，95%CI=(2.8，26.0)个月；随访5个月，DOR≥ 6个月 37例(68.5%)，DOR≥9个月 22例(40.7%)，DOR≥12个月 12例(22.2%)；4例CNS转移经2个月治疗后，有3例(75%)脑疾病已缓解[2，4-7]。

3.3.3实体肿瘤类型总病例数54例的有效率 肉瘤(n=13)，ORR为6例(46.2%)，95%CI=(19，75)%，DOR的95%CI=(2.8，15.1)个月；小细胞肺癌(n=10)，ORR 7例(70.0%)，95%CI=(19， 75)%，DOR的95%CI=(1.9，20.1)个月；唾液腺肿瘤(n=7)，ORR 6例(85.7%)，95%CI=(42，100)%，DOR的95%CI=(2.8，16.5)个月；乳腺癌(n=6)，ORR 5例(83.3%)，95%CI=(36，100)%，DOR的 95%CI=(4.2，14.8)个月；甲状腺癌(n=5)，ORR 1例(20.0%)，95%CI=不适用(not applicable，NA)，DOR为7.9个月；结肠直肠癌(n=4)，ORR 1例(25.0%)，95%CI=NA，DOR为4.8个月；神经内分泌癌(n=3)，部分缓解(PR)，95%CI=NA，DOR为5.7个月；胰腺癌(n=3)，部分缓解(PR)，95%CI=NA，DOR范围为(7.1～12.9)个月；妇科癌(n=2)，部分缓解(PR)，95%CI=NA，DOR为20.3个月；胆管癌(n=1)，部分缓解(PR)，95%CI=NA，DOR为9.3个月[2，4-7]。

3.3.4NTRK基因亚型总病例数54例的疗效 ETV6-NTRK3(n=25)，ORR 17例(68.0%)，95%CI=(47，85)%，DOR范围为(2.8～20.3)月；TPM3-NTRK1(n=4)，ORR 2例(50.0%)，95%CI=(7，93)%，DOR范围为(2.8～15.1)个月；TPR-NTRK1(n=4)，ORR 4例(100.0%)，95%CI=(40，100)%，DOR范围为(2.6～12.9)个月；LMNA-NTRK1(n=2)，ORR分别为部分缓解(PR)及疾病进展(PD，95%CI=NA，(DOR)4.2个月；SQSTM1-NTRK1(n=2)，ORR分别为PR及PR，95%CI=NA，DOR范围为(3.7，18.8)个月；PEAR1-NTRK1(n=2)，ORR分别为疾病稳定(SD)及未评估(NE)，95%CI=NA，DOR范围为不适用(not applicable，NA)；EML4-NTRK3(n=2)，ORR分别SD及NE，95%CI=NA，DOR范围为NA；EML4-NTRK3(n=2)，ORR分别SD及NE，95%CI=NA，DOR范围为NA；CD74-NTRK1(n=1)，ORR为PR，95%CI=NA，DOR为10.4个月；PLEKHA6-NTRK1(n=1)，ORR为PR，95%CI=NA，DOR为9.3个月；CDC42BPA-NTRK1(n=1)，ORR为PR，95%CI=NA，DOR为6.8个月；EPS15L1-NTRK1(n=1)，ORR为PR，95%CI=NA，DOR为1.9个月；RBPMS-NTRK3(n=1)，ORR为PR，95%CI=NA，DOR为4.6个月；ERC1-NTRK1(n=1)，ORR为SD，95%CI=NA，DOR为NA；PDIA3-NTRK1(n=1)，ORR为SD，95%CI=NA，DOR为NA；TRIM33-NTRK1(n=1)，ORR为SD，95%CI=NA，DOR为NA；AKAP13-NTRK3(n=1)，ORR为SD，95%CI=NA，DOR为NA；KIF7-NTRK3(n=1)，ORR为SD，95%CI=NA，(DOR)为NA[2，4-7]。

4 不良反应概况

总数355例患者参与恩曲替尼胶囊临床试验，172例(48.5%)服药≥6个月，84例(23.服药≥1年。临床试验代号ALKA成人患者57例(21.4%)，试验代号STARTRK成人患者76例(21.4%)，试验代号STARTRK-NG儿科和成人患者16例(4.5%)，试验代号STARTRK-2成人患者206例(58.0%)，所有患者均接受单一剂量治疗。严重不良反应发生率138例(38.9%)，≥ 2%常见严重不良反应为肺炎14例(3.9%)，呼吸困难13例(3.7%)，胸腔积液12例(3.4%)，脓毒症9例(2.5%)，肺栓塞8例(2.3%)，呼吸衰竭7例(2.0%)和发热7例(2.0%)。3或4级不良反应发生率213例(60.0%)，≥2%常见不良反应为肺部感染18例(5.1%)，体质量增加25例(7.0%)，呼吸困难21例(6%)，疲乏与乏力18例(5.1%)，认知障碍16例(4.5%)、晕厥9例(2.5%)、肺栓塞12例(3.4%)、缺氧12例(3.4%)、胸腔积液例11(3.1%)、低血压10例(2.8%)、腹泻7例(2.0%)和尿路感染9例(2.5%)。致命性事件，包括呼吸困难2例(0.6%)，肺炎2例(0.6%)、败血症2例(0.6%)、自杀死亡1例(0.3%)、大肠穿孔1例(0.3%)和肿瘤溶解综合征1例(0.3%)。1例患者服一剂恩曲替尼胶囊后出现4级心肌炎，停药后服大剂量糖皮质激素得到缓解。因不良反应永久终止服药32例(9.0%)，引起永久终止服药最常见<1.1%不良反应为肺炎、心肺呼吸停止、呼吸困难和疲劳。因不良反应暂停服药163例(46%)，引起暂停服药最常见≥2.0%不良反应为血肌酐升高14例(3.9%)、疲乏13例(3.7%)、贫血11例(3.1%)、腹泻10例(2.8%)、发热10例(2.8%)、眩晕9例(2.5%)、呼吸困难8例(2.3%)、恶心8例(2.3%)、肺炎8例(2.3%)、认知障碍7例(2.0%)和嗜中性白血球减少症7例(2.0%)。因不良反应减少剂量103例(29.0%)，引起减少剂量最常见≥1.1%的不良反应为眩晕14例(3.9%)、血肌酐升高8例(3.1%)、疲乏8例(2.3%)、贫血6例(1.7%)和体质量增加5例(1.4%)。最常见≥71例(20%)不良反应为疲劳、便秘、食欲不振、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉障碍、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍[2，4-7]。

4.1临床试验不良反应 总病例数355例，发生≥ 10%不良反应按照疾病、所有级别和≥ 3级顺次列举如下：疲乏170例(47.9%)和38例(5%)；水肿140例(39.4%)和4例(1.1%)；发热75例(21.1%)和3例(0.8%)；便秘163例(45.9%)和2例(0.6%)；腹泻124例(34.9%)和7例(2.0%)；恶心121例(33.8%)和1例(0.3%)；呕吐85例(23.9%)和3例(0.8%)；腹痛57例(16.1%)和2例(0.6%)；味觉障碍156例(43.9%)和1例(0.3%)；眩晕135例(38.0%)和3例(0.8%)；感觉迟钝121例(33.8%)和1例(0.3%)；认知障碍96例(27.0%)和16例(4.5%)；周围感觉神经病变64例(18.0%)和4例(1.1%)；头疼64例(18.0%)和1例(0.3%)；共济失调60例(16.9%)和3例(0.8%)；困倦50例(14.1%)和2例(0.6%)；情绪障碍36例(10.4%)和2例(0.6%)；呼吸困难107例(30.1%)和2例(6%)；咳嗽85例(23.9 %)和1例(0.3%)；肌痛99例(27.9%)和4例(1.1%)；关节痛75例(21.1%)和2例(0.6%)；肌肉无力43例(12.1%)和3例(0.8%)；背痛43例(12.1%)和4例(1.1%)；四肢疼痛39例(11.0%)和1例(0.3%)；体质量增加89例(25.1%)和25例(7.0%)；食欲下降46例(13.0%)和1例(0.3%)；脱水36例(10.1%)和4例(1.1%)；视力障碍75例(21.1%)和3例(0.8%)；尿路感染46例(13.0%)和8例(2.3%)；肺部感染36例(10.1%)和21例(5.9%)；低血压64例(18.0%)和10例(2.8%)；皮疹39例(11.0%)和3例(0.8%)[2，4-7]。

5 适应证

以下适应证是根据初步临床试验结果所显示肿瘤缓解率及缓解的持久性，获得加速审批而批准的，此适应证继续批准可能取决于进一步开展验证性临床试验得到验证结果和对临床益处的阐述[2-4]。

5.1ROS1阳性NSCLC患者 恩曲替尼胶囊适用于治疗成人带有ROS1基因编码融合蛋白阳性转移性NSCLC患者[2-4]。

5.2NTRK基因编码融合蛋白阳性实体肿瘤患者 恩曲替尼胶囊适用于治疗成人及≥12岁儿科实体肿瘤患者；患者携带NTRK基因编码融合蛋白，但无已知耐药基因突变或癌细胞转移或经手术切除可能导致严重并发症及经治疗后疾病已进展或无满意替代疗法的患者[2-4]。

5.3选择患者说明 恩曲替尼胶囊治疗转移性NSCLC患者需具有ROS1基因编码融合蛋白的肿瘤样本，目前尚无经美国FDA批准检测NSCLC患者中ROS1基因编码融合蛋白的检测方法，用于选择接受恩曲替尼胶囊治疗的实体瘤患者，也无FDA批准的检测实体瘤中NTRK基因编码融合蛋白测试方法[2-4]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 恩曲替尼只有一种剂型：硬壳羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)速释胶囊剂，有2种规格：每粒含恩曲替尼100或200 mg[2-4]。

6.2推荐剂量与用法[2-3]

6.2.1ROS1阳性非小细胞肺癌患者 口服速释胶囊600 mg，每天一次，是否与食物同服均可，直至疾病进展或不可接受的毒性反应[2-4]。

6.2.2NTRK基因编码融合蛋白阳性实体肿瘤患者 ①成人患者推荐剂量。口服恩曲替尼速释胶囊600 mg，每天一次，是否与食物同服均可，直至疾病进展或不可接受的毒性反应。②美国对≥12岁儿科青少年患者推荐剂量，按患者体表面积(BSA)推荐口服恩曲替尼速释胶囊剂量，每天一次，是否与食物同服均可，直至疾病进展或不可接受的毒性反应：BSA>1.50 m2，服恩曲替尼胶囊600 mg；BSA=1.11～1.50 m2，胶囊500 mg；BSA为0.91～1.10 m2，胶囊400 mg[2]。③日本对≥12岁儿科青少年患者的推荐：BSA≥1.51 m2服恩曲替尼胶囊600 mg；BSA=1.11～1.50 m2，服胶囊400 mg；BSA=0.81～1.10 m2，服胶囊300 mg；BSA=0.51～0.80 m2，服200 mg；BSA=0.43～0.50，服200 mg[3-4]。

6.2.3因不良反应调整剂量 ①美国减少剂量：第一次，成人及≥12岁儿科青少年患者，BSA≥1.50 m2，服恩曲替尼胶囊400 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为1.11～1.50 m2，服恩曲替尼胶囊400 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为0.91～1.10 m2，服胶囊300 mg，每天一次。第二次，成人及≥12岁儿科青少年患者，BSA≥1.50 m2，服胶囊200 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为1.11～1.50 m2，服胶囊200 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为0.91～1.10 m2，每天一次。若第二次减少剂量后，仍无法耐受恩物替尼胶囊毒性反应的患者，将永久终止服药[2]。②日本减少剂量：第一次，成人及≥12岁儿科青少年患者，BSA≥1.51 m2，服恩曲替尼胶囊400 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA≥1.11～1.50 m2，服胶囊300 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为0.51～1.10 m2，服胶囊200 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA=0.43～0.50 m2，服胶囊100 mg，每天一次。第二次，成人及≥12岁儿科青少年患者，BSA≥1.51 m2，服恩曲替尼胶囊200 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为1.11～1.50 m2，服胶囊200 mg，每天一次；≥12岁儿科青少年患者，BSA为0.43～1.10 m2，服胶囊100 mg，每天一次。若第二次减少剂量后，仍无法耐受恩物替尼胶囊毒性反应的患者，将永久终止服药[3-4]。

6.2.4美国FDA对不良反应的剂量调整及处置办法 ①充血性心力衰竭：不良反应2级或3级，暂停服药，直至恢复≤1级，下调一级剂量继续服药；4级不良反应，永久终止服药。②中枢神经系统不良反应：不能耐受2级不良反应，暂停服药，直至恢复至1级或基线，视临床适应性，在同级或下调一级剂量恢复治疗；3级不良反应，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗；4级不良反应，永久终止服药。③肝脏毒性：3级不良反应，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，若在4周内缓解，可在同级剂量恢复治疗，4周内不能缓解，永久终止服药；3级不良反应复发，在4周内缓解，下调一级剂量继续治疗。4级不良反应，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，若在4周内缓解，下调一级剂量继续治疗；4周内不能缓解，永久终止服药。4级不良反应复发，永久终止服药。无胆汁淤积或溶血症，ALT或AST>3倍ULN及总胆红素>1.5倍ULN，永久终止服药。④高尿酸血症：有临床症状或不良反应4级，服降尿酸药物，暂停服恩曲替尼胶囊，直至症状或体征改善，在同级或下调一级剂量恢复治疗。⑤QT间期延长：QT间期延长>500 ms，暂停服药，直至恢复至基线，若引起QT延长的因素已确定并纠正，在同级剂量恢复治疗；引起QT延长的其他因素不能确定，下调一级剂量继续治疗；出现尖端扭转性心动过速、多形性室性心动过速及严重心律失常的体征与症状，永久终止服药。⑥视力障碍：≥2级不良反应，暂停服药，直至病情改善或稳定，视临床适应情况，在同级或下调一级剂量恢复治疗。⑦贫血或嗜中性白血球减少症：3级或4级，暂停服药，直至恢复≤2级，视临床适应情况，在同级或下调一级剂量恢复治疗。⑧其他临床相关不良反应：暂停服药，直至不良反应恢复或改善至1级或基线，不良反应在4周内缓解，在同级或下调一级剂量继续治疗；若不能在4周内缓解，永久终止服药。4级不良反应复发，永久终止服药[2]。

6.2.5日本PMDA对不良反应的剂量调整及处置办法 ①除QT间隔延长外的心脏不良反应：任何级别，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗。②QT间隔延长：2级，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，在同级剂量恢复治疗；3级，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，若在7 d内恢复，下调一级剂量恢复治疗；7 d内不能恢复，永久终止服药。4级，永久终止服药。③认知障碍及共济失调：≥2级，初次出现，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗；复发病例，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗或永久终止服药。④晕倒：任何级别，初次出现，暂停服药，直至恢复至基线，下调一级剂量恢复治疗；复发病例，下调一级剂量恢复治疗或永久终止服药。⑤贫血或嗜中性白血球减少症：3级，暂停服药，直至恢复至≤2级或基线，在同级或下调一级剂量恢复治疗；4级，暂停服药，直至恢复至≤2级或基线，下调一级剂量恢复治疗。⑥间质性肺炎：1级或2级，初次出现，暂停服药，直至恢复至基线，在同级剂量恢复治疗；复发病例，永久终止服药。3级或4级，永久终止服药。⑦其他非血液毒性：3级或4级，暂停服药，直至恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗[3-4]。

6.2.6与中至强度CYP3A抑制药共服调整剂量 成年或BSA>1.50 m2青少年及老年患者在服用恩曲替尼胶囊时，应避免同时服中至强度CYP3A抑制药，若与中度CYP3A抑制药共服，恩曲替尼胶囊剂量为200 mg，每天一次；与强度CYP3A抑制药共服，剂量为100 mg，每天一次。中至强度CYP3A抑制药停服3～5个消除半衰期后，可恢复共服CYP3A抑制药前的剂量[2-4]。

7 用药注意事项与警示

7.1充血性心力衰竭(chromic heart failure,CHF) 参与恩曲替尼胶囊临床试验355例患者，12例(3.4%)出现CHF不良反应，其中，8例(2.3%)为3级。12例CHF患者，在试验的3个月内发生过心肌梗塞、不稳定心绞痛和冠状动脉搭桥术。CHF中位发病时间为2个月(1～12个月)。6例患者暂停服药，2例终止服药，6例CHF患者在暂停或终止服药，经适当医疗处置，得到缓解。此外，有1例(0.3%)患者在无CHF症状情况下发生心肌炎。临床试验过程中，若除心电图(ECG)外，应监测基线和常规心功能，不能忽略患者CHF症状。若患者有CHF症状或危险因素，服前应评估左室射血分数，监测CHF临床体征和症状，包括气短和水肿。对心肌炎患者，无论是否有射血分数降低，需要磁共振(MRI)诊断或心脏活检。新发或已恶化的CHF患者，暂停服药，给予适当医疗处置，重新评估LVEF。根据CHF或LVEF恶化的严重程度，若恢复到基线，可减少剂量恢复治疗或永久停药[2-4]。

7.2影响中枢神经系统(CNS) 355例患者接受恩曲替尼胶囊治疗发生广泛CNS药品不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍等。其中，96例(27.0%)认知障碍，不良反应3级16例(4.5%)，74例(77.1%)在服药3个月内出现症状。认知障碍包括认知紊乱28例(7.9%)、精神错乱25例(7.0 %)、注意力障碍17例(4.8%)、记忆障碍13例(3.7%)、健忘症9例(2.5%)、失语症8例(2.3%)、精神状态改变7例(2%)、幻觉4例(1.1%)和谵妄3例(0.8%)。12例(12.5%)认知障碍症状患者需减少剂量，17例(17.7%)暂停服药及1例(1.0%)永久终止用药。36例(10%)情绪障碍不良反应，2例(0.6%)为3级，1例(0.3%)患者在治疗结束11 d后自杀身亡。出现情绪障碍中位时间为1个月内(1 d～9个月)，包括焦虑17例(4.8%)、抑郁症10例(2.8%)和焦虑不安7例(2.0%)。其中，21例(5.9%)需减少剂量，21例(5.9%)暂停服药，无一例永久终止用药。眩晕136例(38.3%)，3级为8例(2.3%)。36例(10.1%)需减少剂量，25例(7.0%)暂停服药，2例(0.6%)永久终止用药。睡眠障碍有51例(14.4%)，3级为2例(0.6%)。包括失眠25例(7.0%)、嗜眠症25例(7.0%)、过度睡眠4例(1.1%)。其中，21例(5.9%)需减少剂量，无一例永久终止用药。肿瘤是否转移至CNS，其CNS不良反应发生率相似：如眩晕分别为135例(38%)和10例(31.0%)；头疼为75例(21.1%)和46例(13.0%)；感觉异常为71例(20.0%)和21例(5.9%)；平衡失调为46例(13.0%)和14例(3.9%)和精神混乱为39例(11.0%)和7例(2.0%)。肿瘤转移至CNS，既往放疗的患者(n=90)，不良反应高于未经治疗者(n=48)。有CNS不良反应的患者不宜驾驶或操作危险的机器[2-4]。

7.3骨折 恩曲替尼胶囊能增加骨折风险，338例成人和30例儿科患者接受恩曲替尼胶囊的临床试验，有17例(5.0%)成人和7例(23.3%)儿科患者发生骨折。成人患者骨折是在跌倒或遭受其他创伤时出现，而儿童患者骨折均在创伤小或无创伤时发生。骨折部位的肿瘤对骨质的影响评估不足，肿瘤的放疗可能影响骨质异常。成人和儿童患者的骨折，多数发生在髋骨或下肢的股骨及胫骨的部位，少数患者发生双侧股骨颈骨折。成人骨折中位时间为3.8个月(范围0.3～18.5个月)，儿童骨折中位时间为4.0个月(范围1.8～7.4个月)。7例成人和3例儿科患者因骨折而暂停服药，无一例患者永久终止治疗。治疗过程中应及时评估患者骨折的体征或症状(如疼痛、活动能力改变或畸形)。目前尚无关于恩曲替尼胶囊对骨折愈合及今后发生骨折风险影响的数据[2-4]。

7.4肝毒性 355例患者接受恩曲替尼胶囊治疗，149例(42.0%)出现AST任何级别升高，128例(36.1%)ALT有任何级别升高。AST或ALT 3～4级分别为9例(2.5%)和10例(2.8%)。有16例(4.5%)患者在治疗后未接受肝功能检查，肝毒性的发病率可能被低估。AST和ALT升高的中位时间分别为2周(1 d～29.5个月)和2周(1 d～9.2个月)。AST和ALT升高各有3例(0.8%)暂停服药或减少剂量，AST和ALT升高各有3例(0.8%)永久终止治疗。开始治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏的ALT和AST，其后，每月监测一次，根据检测结果，可暂停服药，下调服药剂量。

7.5高尿酸血症 参与接受恩曲替尼胶囊临床试验的355例患者，有32例(9.0%)出现高尿酸血症和尿酸水平升高的不良反应，6例(1.7%)为4级，其中，1例因肿瘤溶解综合征死亡。在32例有高尿酸血症的患者中，11例(34.4%)需服降尿酸药，2例(6.3%)减少恩曲替尼胶囊服药剂量，2例(6.3%)暂停服药，23例(71.9%)加服降尿酸药后，高尿酸血症已缓解。无一例因高尿酸血症永久终止治疗。开始服恩曲替尼胶囊前，应检测血浆尿酸水平，治疗过程定期检测。监控患者高尿酸血症的症状和体征，一旦出现症状和体征，暂停服药，并服降尿酸药，直至症状改善，在同一剂量或下调一级剂量恢复治疗[2-4]。

7.6QT间期延长 所有参与恩曲替尼胶囊临床试验的355例患者，10例(3.1%)在开始服恩曲替尼胶囊后，至少一次心电图评估出现基线后QT间期延长> 60 ms，2例(0.6%)患者QTcF间期> 500 ms。应监控有QTc间期延长病史或明显有QTc间期延长风险的患者，包括患者联用临床上有明显引起心律失常，严重或无法控制的心力衰竭及使QTc间期延长的其他药物。在基线和治疗期间定期评估QT间期和电解质，根据充血性心衰、电解质异常或联用能延长QTc间期的药物等危险因素调整恩曲替尼胶囊的用药，可暂停、减少剂量或终止服药[2-4]。

7.7视力障碍 所有参与恩曲替尼胶囊临床试验的355例患者，有75例(21.1%)发生视力改变，其中，一级不良反应62例(82.7%)、2级11例(14.7%)和3级3例(4.0%)。视力障碍≥4级(1.1%)。眼部疾病为视力模糊31例(8.7%)、畏光18例(5.1%)、复视11例(3.1%)、视力损害7例(2.0%)、闪光幻觉5例(1.4%)、白内障4例(1.1%)和玻璃飞蚊症4例(1.1%)。若有新的视觉变化或干扰患者日常生活活动的变化，暂停服恩曲替尼胶囊，直至改善或病情稳定，根据临床需要进行眼科检查，病情改善或稳定后，以相同或减少剂量恢复治疗[2-4]。

7.8胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 人体若有TRK通道蛋白先天性突变，可降低TRK介导与肥胖相关信号通道的改变，引起发育迟缓，认知障碍，对疼痛不敏感和无汗症；根据恩曲替尼的作用机制，妊娠妇女服恩曲替尼胶囊可致胎儿损伤。孕大鼠在器官形成期，喂饲恩曲替尼200 mg·kg-1，按AUC估算，相当于人体接触量的2.7倍，可致母鼠毒性，胎仔畸形，包括身体闭合缺陷，如脐膨出与腹裂和椎骨、肋骨和小肢畸形、指肢畸形等四肢畸形，但未见胚胎畸形。应告知妊娠妇女，恩曲替尼胶囊对胎儿有潜在的危险，建议女性患者在治疗期间及服末次剂量5周后及有生育潜力的女性患者，在治疗期间及服末次剂量后3个月内，其男性伴侣应使用有效的避孕方法[2-4]。

7.9哺乳期妇女用药 尚无数据表明，恩曲替尼及代谢物存在于人乳汁中或影响乳汁的分泌和喂养婴儿。因恩曲替尼胶囊有潜在不良反应，建议在治疗期间及服末次剂量后7 d停止喂养婴儿[2-4]。

7.10儿科用药 ≥12岁儿科携带NTRK基因融合蛋白实体肿瘤患者服恩曲替尼胶囊的安全性和有效性已评估。青少年患者服恩曲替尼胶囊有效性是从3项(ALKA、STARTRK-1和STARTRK-2)临床试验，对NTRK基因融合蛋白实体肿瘤成人患者进行开标，单组试验的结果，并用外推法评估，另从青少年患者在STARTRK-NG临床试验中，按体表面积计算≥12岁儿科患者服恩曲替尼胶囊的药动学，与成人接受600 mg作比较得出的结果。儿科患者服用恩曲替尼胶囊的安全性，仅有少数有限的临床试验，根据成人的数据外推及30例儿科患者进行STARTRK-NG临床试验得出的结果；其中，<2岁2例(6.7%)，<12岁23例(76.7%)，12～<18岁5例(16.7%)。转移性病变17例(56.7%)，局部晚期疾病13例(43.3%)。所有患者曾接受癌症治疗：包括手术、放疗和全身化疗。最常见的癌症是神经母细胞瘤14例(46.7%)，原发性中枢神经系统肿瘤10例(33.3%)和肉瘤3例(10.0%)。所有患者治疗的中位时间为4.2个月(0.2～22.7个月)。因恩曲替尼胶囊的临床试验设计仅有少数儿科和成人患者参与，单组无对照，儿科与成人患者感染敏感性差异受混杂因素的影响，不能准确观察到不良反应发生率的差异是否与患者的年龄或其他因素有关。包括338例成人和30例儿科患者服用恩曲替尼胶囊的扩大安全数据表明，3或4级不良反应及实验室检测异常≥5%，儿科患者(n=30)比成人患者(n=338)的发生率更高：嗜中性白血球减少症为8例(26.7%)和7例(2.1%)；骨折为7例(23.3%)和17例(5.0%)；体质量增加为6例(20.0%)和24例(7.1%)；血小板减少症为3例(10.0%)和1例(0.3%)；淋巴细胞减少为2例(6.7%)和3例(0.9%)；γ-谷氨酰转移酶(GGT)升高为2例(6.7%)和0%和肿瘤相关部位感染为2例(6.7%)和1例(0.3%)。3例(10.0%)儿科患者因肺水肿4级，呼吸困难3级和胰腺炎4级不良反应而终止治疗。带有NTRK基因融合蛋白实体肿瘤>12岁患者和带有ROS1阳性NSCLC的儿科患者尚未对服用恩曲替尼胶囊的安全性和有效性进行评估[2-4]。

7.10老年患者用药 参与恩曲替尼胶囊临床试验的355例患者，年龄≥65岁89例(25.1%)，≥75岁18例(5.1%)，恩曲替尼胶囊的临床试验尚无包括足够数量的老年患者，足以确定其缓解率是否与较年轻患者的差异[2-4]。

7.11肾功能损伤患者用药 轻度或中度肾功能损伤的患者，按Cockcroft-Gault方程式计算，CLcr=30～< 90 mL·min-1，无需调整服药剂量，尚未对严重肾功能损伤的患者(CLcr < 30 mL·min-1)进行研究[2-4]。

7.12肝功能损伤患者用药 轻度肝损伤患者，总胆红素≤1.5倍ULN，无需调整服恩曲替尼胶囊剂量，尚未对中度肝损伤患者，总胆红素>1.5～3倍ULN和严重肝损伤患者，总胆红素>3倍ULN，进行研究[2-4]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司恩曲替尼胶囊排他性保护期至2024年8月15日期满。研发公司申请6份品种美国US8299057、US8673893、US9029356、US9085558、US9255087和US9616059，均已授权，专利期于2028年7月8日期满，相应中国专利CN101754956和CN103923072已授权，专利期同期满。研发公司申请2份制备工艺美国专利US9085565和US9649306已授权，专利期2033年5月22日期满，相应中国专利CN104395308已授权，专利期同期满，分案专利CN106167485在实审中。研发公司申请一份治疗ROS1突变型癌细胞的美国专利US9085565已授权，相应中国专利CN106029073在实审中。研发公司还申请一份剂型专利US10398693，已授权，专利至2038年7月18日期满。笔者尚未查阅到在中国申请相应专利。罗氏(中国)投资有限公司于2018年12月14日已向国家药品监督管理局提出进口注册申请，2019年9月21日获准开展临床验证，2019年10月16日已在我国 “药物临床试验登记与信息公示平台” 网站公示。登记号为CTR20191623是一项国际多中心、单组、非随机化、开标Ⅱ期临床试验，招募国外400例携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，中国患者50例，临床试验正在进行中。