炎性肠病肝胆系统并发症相关机制的研究进展

唐元贵，王勇

(重庆市江津区中医院外一科，重庆 402284)

炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)作为一种涉及多系统并发症的疾病，临床除腹部症状、黏液脓血便等肠道症状外，还常伴发诸多肠外表现，甚至是全身症状，尤以肝胆系统疾病最常见[1]。在IBD发生、发展过程中随时可能产生肝胆并发症，如原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G4相关胆管炎、胆石症、小胆管PSC、胆管癌以及AIH/PSC重叠综合征等[2]。目前IBD在我国的发病率呈逐年上升趋势，其中溃疡性结肠炎(ulcerative colotis，UC)伴肠外并发症占15%～20%，克罗恩病(Crohn disease，CD)占20%～40%[3]，而且长期随访发现，多达30%的患者肝脏生化检测异常[4-5]。IBD的发病机制目前尚不明确，可能与遗传因素、环境因素以及肠道微生物等因素导致的免疫功能失调有关。临床IBD的治疗原则以药物缓解症状、维持黏膜愈合及并发症的治疗相结合，但均不能根治IBD[6]。而病程的迁延和反复发作导致患者就医费用显著增加，加重了患者、家庭以及社会的经济负担。因此，对IBD肝胆疾病并发症的深入研究在临床防治并发症、改善患者生存质量方面均具有指导意义。现就IBD肝胆系统并发症相关机制的研究进展予以综述。

1 PSC在IBD并发症中的潜在机制及作用

PSC是一种病因未明的慢性、进行性疾病，主要表现为广泛的肝内外胆管系统炎症，可导致肝内外胆管狭窄或破坏，严重者可能发展为肝硬化或肝癌[7]。PSC主要发生于中青年，且男女比例为2∶1[8]。在结肠随机活检中，伴IBD的PSC患者的临床症状出现较无IBD患者更早，且IBD也可能影响PSC预后，表明PSC的发生与IBD具有较高的相关性[9]。PSC的病因和发病机制目前尚不清楚，主要包括几种可能的假说，如肠道菌群改变、慢性病毒感染、胆汁转运异常以及免疫调节等[10]。遗传因素和免疫因素在PSC的发生过程中可能发挥重要作用。

1.1遗传易感性 流行病学研究结果显示，PSC的发生与IBD密切相关，约5%的IBD患者(其中多数为UC)可能发展为PSC，而75%的PSC患者具有IBD症状[11]。且PSC与IBD间的这种高度相关性随着地域文化的不同而体现出不同的差异，例如，在北欧约有80%的PSC患者具有IBD症状，在南欧约有50%的PSC患者具有IBD症状，而在亚洲区域只有35%的PSC患者具有IBD症状[12]，足以证明PSC的遗传易感性。人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)编码的HLADRB1*0301(DR3)、HLAB8、LADRB3*0101(DRw52a)等多个遗传易感基因与PSC的发生具有高度相关性[13-15]。另有研究显示，双胞胎患者的PSC与UC共存，表明两种疾病存在具有内在联系的基因[16]。

1.2免疫调节功能异常 IBD是由免疫介导的炎症性疾病，因此PSC与IBD的高度相关性提示免疫因素可能参与PSC的发生、发展，并且发挥着极其重要的作用，但具体机制目前尚不明确，可能与细胞免疫和体液免疫异常有关。细胞免疫异常主要表现为汇管区T淋巴细胞高于正常人，体液免疫异常主要表现为丙种球蛋白(immunoglobulin，Ig)及部分抗体升高，其中以IgM和IgG升高为主[9]。相关研究显示，PSC胆管上皮细胞中Toll样受体表达发生了显著改变，增强了上皮细胞固有免疫应答和炎症反应的强度，诱发了疾病的自身损伤[17]。亦有研究表明，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在PSC发生过程中发挥了重要作用，人体在炎症刺激下会诱发单核细胞或巨噬细胞释放TNF-α，而TNF-α可使肠道黏膜发生炎症浸润，肠道上皮细胞发生过度凋亡，导致中性粒细胞大量聚集在肠黏膜，诱发黏膜局部固有免疫应答，产生组织损伤[18]。此外，在黏膜层局部反应过程中，CD4+/CD8+T细胞比例的变化以及一些参与炎症反应的细胞因子可通过多种途径促使胆管上皮细胞释放炎症介质，损伤肝细胞[19]。

2 PBC在IBD并发症中的潜在机制及作用

IBD(尤其是多数的UC患者)常伴有PBC症状，其主要临床特点为：体内碱性磷酸酶异常升高(提示胆汁淤积)、血液中检测出抗线粒体抗体以及胆管组织的组织学检查结果提示胆管及周围组织结构破坏或损伤[20]。PBC是一种病因不明的慢性自身免疫性肝病，UC患者PBC的患病率显著高于一般人群，PBC的患病人群多为中年男性，男女比例约为20∶1[21]。与PSC一样，PBC患者如果不经治疗，很可能进行性演变为肝硬化等。研究表明，PBC的发病机制可能与患者的家族遗传史以及自身免疫性疾病密切相关[3]。

2.1遗传易感性 PBC的遗传易感性可能与影响PBC发生的多个基因共同作用有关。通过对人类HLA分子部分区域的研究发现，PBC与HLADRB1*08等位基因密切相关，同时还与两个保护性的等位基因HLADRB1*11和HLADRB1*13相关[22]。也有研究指出，PBC与X染色体的丢失具有相关性[23]。另有研究指出，白细胞介素(interleukin，IL)-12基因位点的变异可能会引发PBC[24]。另外，IL-12 p40剔除小鼠发生免疫反应的胆管组织病理减轻、炎症因子减少[22]，提示IL-12基因位点的改变可能参与了疾病过程。

2.2免疫功能异常 CD4+/CD8+T细胞的变化从一定程度上说明了免疫因素在PBC发生过程中的重要性。在PBC患者肝脏中，T细胞(尤其是CD4+、CD8+T细胞)的浸润较为显著[25]。调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)和辅助性T细胞(helper T cells，Th)17作为CD4+T细胞的亚群细胞，分别发挥着促进、抑制机体炎症反应的作用，两者在功能上具有相互抑制的作用。有研究显示，与健康人相比，PBC患者Th17细胞和Treg细胞的数量以及两者分泌的细胞因子均显著改变，且Treg细胞数量减少在PBC的发生、发展中起关键作用[26]。Treg细胞通过抑制体内炎症细胞因子的产生而减少局部的炎症反应和组织损伤；此外，Toll样受体通过介导肠黏膜固有免疫应答促进自身免疫性疾病的发生[27]。还有研究表明，大肠埃希菌和某些分枝杆菌也可能参与了PBC的发生[3]，但目前尚缺少肯定依据。

3 AIH在IBD并发症中的潜在机制及作用

AIH的主要临床特点为血清中检测出非特异性自身抗体，同时转氨酶和IgG显著升高，肝脏组织出现较多炎症细胞(如单核细胞、巨噬细胞、T/B淋巴细胞)浸润[28]。AIH在IBD中的患病率为0.6%～1.6%，且多为女性[29-30]。研究表明，合并AIH的IBD患者治疗失败、复发的可能性更大，发展为肝硬化的风险更高，而且多数患者需要在终末期行直肠结肠切除术[31]。

目前AIH具体的发病机制尚不明确，各种因素综合导致的机体免疫耐受的减弱是目前较认可的说法[32-33]。除了与AIH直接相关的HLA-Ⅱ类基因外，诸多等位基因也可能影响疾病的易感性，而在中国人群中，HLADRB1*0405被视为与AIH主要相关的等位基因[15,34]。除HLADRB1*0405外，AIH的遗传易感性还可能与HLADRB1*0301、*0401和*0404等有关[3]。此外，免疫学研究发现，AIH患者体内的Treg/Th17平衡失调是机体免疫紊乱的主要因素之一，Treg细胞数量减少、功能缺失以及Th17等Th细胞数量的增加，导致负性调节失衡，使机体的炎症反应增强，损伤自身肝组织[35-37]；同时，Th细胞可通过表面CD4分子识别自身的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子，产生的免疫增强反应亦是AIH发病的潜在机制之一[38]。IL是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，IL与血细胞生长因子同属细胞因子。IL与生长因子相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。IL参与传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T细胞、B细胞活化、增殖与分化，在炎症反应中起重要作用[31]。另有研究显示，IL-13、IL-17及IL-23等也与AIH发生、发展密切相关[10]。

4 IAC在IBD并发症中的潜在机制及作用

IAC是一种以胆管IgG4阳性浆细胞大量浸润(>90%)、严重的间质纤维化和闭塞性脉管炎为特征的硬化性胆管炎[39]。IAC主要高发于老年男性患者，流行病学结果显示，约5%的IAC患者合并IBD[40]。多种免疫细胞以及免疫相关途径参与了IAC的发生、发展过程，例如，参与体液免疫应答的Th2细胞及其分泌的IL-4、IL-10等炎症细胞因子；参与细胞免疫应答的Th1细胞及其分泌的IL-2、TNF-α等[41]。在IAC患者体内，炎症反应的过度放大，产生了一系列免疫增强反应，进而引发机体损伤。连敏等[42]研究发现，正常肝组织中无核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)阳性细胞，但IgG4相关硬化性胆管炎患者受损的肝小叶间胆管周围RANKL阳性细胞显著聚集。分泌RANKL的细胞与CD38+浆细胞定位一致，而骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)在肝脏内表达RANK[43]。IgG4人群外周血中MDSCs的比例和数量均显著增加，RANKL的血清表达水平与谷氨酰氨基转移酶血清水平呈负相关(R=0.163 3，P=0.036 5)，但与MDSCs的比例呈显著正相关[42]。研究进一步证实，RANKL通过RANKL/RANK/核因子κB信号通路，诱导MDSCs的扩增和活化，使用RANKL处理MDSCs可抑制T细胞增殖并诱导其向Th2分化[43]。这些结果提示，浆细胞来源的RANKL能诱导MDSCs的扩增和活化，而MDSCs可抑制T细胞的增殖，并促进了IgG4相关硬化性胆管炎的特征性Th2型应答，加重IgG4相关硬化性胆管炎纤维化进展。

5 AIH/PSC重叠综合征在IBD并发症中的潜在机制及作用

AIH/PSC重叠综合征指同时具有PSC和AIH的临床症状、血清生化指标或组织学特征的罕见亚型[42]。AIH/PSC重叠综合征在IBD患者中有报道，主要以UC患者居多，儿童患病较常见，且预后可能较好[43]。有研究报道，AIH/PSC重叠综合征结肠切除术后的AIH患者疾病症状显著好转，提示AIH/PSC重叠综合征与IBD具有一定的内在联系[44]。免疫抑制剂对AIH/PSC重叠综合征患者显示了一定的疗效，表明在患者体内同样存在类似的、过强的免疫应答，免疫因素在疾病起病过程中发挥关键性作用[45]。

6 胆石症、小胆管PSC以及胆管癌在IBD并发症中的潜在机制及作用

胆石症在CD患者中发病率较高，相关流行病学调查结果显示，CD并发胆石症的发病率为14%～34%[46]。而UC患者人群与正常人群胆石症发病率无差异，因此，胆石症与UC间的关系仍存在争议。年龄以及特异性疾病因素(如CD肠道切除手术史、CD疾病诊断累及部位)可能是影响胆石症在CD人群中发病率的重要危险因素，其机制可能与胆汁酸盐在回肠末端的重吸收异常有关，胆石症可使回肠内微环境发生改变，使过度生长的细菌无法被抑制进而出现异常[47]。同时，回肠内的各类胆红素过度增高，导致胆红素的肝肠循环异常也是胆石症在IBD中的可能机制[48]。而部分CD人群由于长期肠外营养显著降低了胆囊的排空能力，进而造成胆石症的发生。

小胆管PSC表现为与PSC类似的生化及病理组织学异常，但具有正常胆管造影的影像学特征。由于小胆管PSC的病理特点及机制可能与PSC类似，因此可能也是PSC并发症的早期病变[49]。研究表明，12%～23%的小胆管PSC患者最终可能转变为PSC[39]。因此，对于胆管造影正常的IBD患者，尤其是UC患者，在排除其他肝胆系统并发症外，还需要进行组织活检才能确诊患者是否伴有小胆管PSC并发症。

胆管癌是IBD的另一肝胆系统并发症，主要表现为进行性黄疸，大便呈白陶土色。研究表明，PSC是胆管癌发生的重要风险因素之一，约一半的患者在被诊断为PSC后伴发胆管癌，其中IBD伴发胆管癌的10年累积发病率达到9%[50-51]。但IBD伴发胆管癌的潜在机制目前国内外尚无相关报道。因此，IBD伴早期肺门周围胆管癌患者可考虑在特定条件下行肝移植。

7 小 结

临床多数IBD患者存在肝胆生化指标检测异常，且并发症的严重程度也各不相同。此外，亦有研究报道，肠道微生物菌群可能也参与了IBD发生、发展的过程[52]。但肠道微生物是否参与以及如何参与IBD及肝胆并发症过程的相关机制目前尚不明确，可能与遗传、免疫、环境等因素共同作用导致的肝胆系统损伤密切相关。因此，临床在对IBD患者治疗过程中应定期检测肝功能，对肝胆功能异常的患者应进行全面诊断，并制订具体的干预措施以改善肝胆系统损伤。