睡眠障碍相关认知障碍机制研究进展

胡裕洁，杨国帅，王淑玲，李娟，云天，孙荣道

(中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科，海口 570100)

认知障碍是指高级智力加工过程中出现的异常(包括学习、记忆和批判性思维)，认知障碍可导致学习和记忆出现严重障碍及其他病理过程(失语症、失认症或不当行为等)[1]。睡眠觉醒是普遍存在于动物和人类的生理状态，良好的睡眠觉醒周期不仅有助机体消除疲劳、增强免疫功能，还对情绪调节、记忆加工等高级认知具有不可替代的调控作用。评价认知功能的指标包括专注力、执行功能、陈述性语言记忆、工作记忆、精神运动功能、视觉空间能力以及语言流畅性等，而睡眠障碍是认知障碍的常见病因[2]，不同类型睡眠障碍相关认知障碍的表现形式不一。流行病学调查表明，约有1/3的成年人遭受睡眠问题的困扰[3-4]。研究表明，睡眠障碍与认知障碍关系密切[5-8]。轻度认知障碍患者的睡眠障碍与记忆力及执行功能的变化有关[9]。在轻度认知障碍患者中亦发现了异常的睡眠结构及睡眠脑电图[10]。因此，研究睡眠与认知之间存在的联系，有助于识别有认知障碍风险的人群，同时开发新的疗法并进行有效的预防。现就睡眠障碍相关认知障碍机制的研究进展予以综述。

1 失眠与认知障碍

失眠是临床常见的睡眠障碍类型。根据2014年国际睡眠障碍性疾病分类方法将发作≥3次/周、持续≥3个月且无法用其他原因解释的失眠定义为慢性失眠[4]。慢性失眠临床表现多样，包括入睡困难、睡眠潜伏期延长、睡眠中断、早醒等，发病率为9%～12%[11]。长期随访发现，20岁及以上的年轻原发性失眠患者罹患痴呆的风险为正常对照者的2.14倍[7]，中老年失眠患者3年随访期内发生痴呆的风险是正常对照者的2倍以上[12]，提示慢性失眠是各年龄阶段罹患痴呆的高危因素。神经影像学研究发现，慢性失眠患者的海马齿状回萎缩、神经元丢失[13]，大脑β淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积增加[14]，表明慢性失眠患者的认知功能降低存在相应的病理学基础。但慢性失眠相关认知障碍的具体发病机制目前尚不明确，可能与以下机制有关。

1.1Aβ清除率降低 Aβ是一种广泛分布于人体各组织的代谢产物，主要分布于神经元的突触部位，可导致神经变性和神经过程变性。阿尔茨海默病相关蛋白(包括Aβ、α-突触核蛋白和tau蛋白)存在于大脑细胞周围的间隙中[15]。然而，慢性失眠会降低这些蛋白质的清除率。近年来，已有大量证据支持脑内Aβ的产生与睡眠-觉醒周期密切相关的假说，即清醒时细胞外水平高，睡眠时细胞外水平低。如有研究发现，脑脊液中Aβ水平的变化与睡眠密切相关，清醒时脑脊液中Aβ(Aβ40和Aβ42)水平升高，睡眠时Aβ水平降低，可通过延长慢波睡眠时间降低Aβ水平[16]。另有研究证明，Aβ可以通过多种清除系统从脑中清除，包括酶降解和细胞摄取、跨血脑屏障和血脑脊液屏障的转运、间质液的大量流动等，而脑脊液吸收进入循环和淋巴系统；另外，衰老等因素与各种疾病和睡眠障碍有关，可影响相应组织结构的退化和功能障碍，导致Aβ清除能力降低[17]。因此，Aβ清除减少可能是失眠相关认知障碍的机制。

1.2炎症反应因子增加 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-8、IL-12、IL-18 等炎症反应因子与睡眠的发生相关，而IL-4、IL-10、IL-13等则会影响慢波睡眠，甚至引起失眠相关认知障碍[18]。开始睡眠时，TNF-α、IL-1β水平最高[19]，并可随睡眠周期发生节律性变化。TNF-α 和 IL-1β是通过延长非快动眼(non-rapid eye movement，NREM)睡眠影响睡眠，进而产生相关认知障碍。失眠时炎症反应因子的节律消失，相关炎症反应因子TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-12及IL-18均增加，它们作用于局部神经系统(如皮质)的神经元，并具有改变神经元电特性和受体活性的能力，影响神经系统的炎症反应、突触相关神经突出蛋白的释放以及突触可塑性，进而导致认知障碍[20]。

1.3褪黑素系统功能降低 昼夜节律紊乱在慢性失眠、老化及认知障碍等多种疾病的发病机制中发挥重要作用[21-22]。昼夜节律是一种以接近昼夜24 h为周期的节律性活动，即生物钟。哺乳动物生物钟启动的关键元件位于下丘脑前端的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus of hypothalamus，SCN)。在生物钟震荡环路中，无光照刺激时SCN区γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和精氨酸升压素神经元对下丘脑室旁核产生抑制作用，刺激松果体分泌褪黑素，促进睡眠；当光照信息通过视网膜和视神经传递到SCN并激活SCN时，GABA和精氨酸升压素神经元抑制松果体分泌褪黑素，维持觉醒状态[23]。因此，可将褪黑素水平作为昼夜节律的评价指标[24]。褪黑素是由哺乳动物松果体产生的一种胺类激素，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，由5-羟色胺衍生而来。一方面，褪黑素的分泌受到SCN区生物钟基因表达的调控，另一方面，褪黑素可以反馈性调节SCN区clock基因，引起昼夜节律互相转换，维持正常的睡眠周期[25]。因此，褪黑素可能在维持昼夜节律中发挥重要作用。人体日间褪黑素分泌量极低，夜幕降临后开始升高，午夜时达到峰值，随后逐渐降低。夜间褪黑素水平的高低与睡眠质量呈一定相关性，有研究表明，长期夜间暴露强光及睡眠剥夺者睡眠缺乏程度与体内褪黑素降低水平平行[26]。随着年龄的增长，SCN功能紊乱、松果体钙化，褪黑素分泌量逐渐减少，35岁以后体内褪黑素水平平均每10年降低10%～15%，老年睡眠障碍患者褪黑素水平仅为正常的1/10[27]。且临床药理研究证实，褪黑素可缩短失眠患者的入睡时间，延长睡眠时间，减少睡眠中断，因此褪黑素已被欧盟、中国、美国等批准用于失眠的治疗[28]。关于褪黑素对认知功能的作用目前还处于基础研究阶段。通过动物模型研究发现，褪黑素可改善睡眠剥夺认知障碍大鼠模型[29]、唐氏综合征转基因大鼠模型[30]及围绝经期大鼠模型的认知障碍[31]。近年有研究报道，清晨人体唾液褪黑素水平可能与工作记忆能力相关[32]。因此，褪黑素系统功能降低可能是失眠相关认知障碍的另一潜在机制。

2 与呼吸相关的睡眠障碍与认知障碍

与呼吸相关的睡眠障碍包括一系列疾病，在睡眠期间，由于上呼吸道部分或完全阻塞、呼吸驱动力改变、胸壁运动异常或呼吸肌功能异常而出现异常通气[33]。其中最常见的为阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)，多发生于成人和儿童中，并导致严重的认知和日间功能障碍，降低生活质量。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)患者整夜反复短暂停止呼吸，导致间歇性低氧血症(血红蛋白氧水平降低)和睡眠模式不完整。白天慢性过度困倦是睡眠相关呼吸障碍的常见症状，睡眠门诊在主观(问卷调查)和客观(睡眠潜伏期测试)两方面进行评估。患者经常报告情绪变化(包括易怒、疲劳、抑郁和焦虑)，在未经治疗的OSA患者中，从注意力和警觉到记忆和执行功能以及更复杂的任务(如模拟驾驶)，已经发现了广泛的认知缺陷，这些变化反映在患者报告的注意力难以集中、健忘增加、无法做出决定以及在驾驶汽车时睡着[34]。这些认知变化也会对日常功能产生显著影响。

2.1睡眠片段化 OSA对睡眠阶段的影响需特别注意，因为每个睡眠阶段均伴随着神经生理学的变化，与促进重要的功能性学习和记忆过程有关[35]。在OSA患者中，N2期NREM睡眠的比例增加，而N1期、N3期和快速动眼(rapid eye movement，REM)睡眠的比例降低[36]。此外，临床研究表明，OSA患者夜间睡眠纺锤体的时空演变受到干扰[37-38]。另外，在睡眠维持性失眠症患者中也发现纺锤体总密度降低[39]，可能与睡眠碎片有关。有学者对NREM的慢波睡眠进行抽象定义，提出睡眠有助于将知识整合成现有的图式[40-42]。另一方面，REM睡眠有利于需要分解现有模式的创造力。因此，在OSA中这两个睡眠阶段减少或片段化，很可能是导致记忆障碍的原因。

2.2慢性夜间间歇性缺氧 氧化应激是一种由多种外源或内源刺激(或应激)引起的促氧化/抗氧化失衡状态。这可能是由活性氧类(reactive oxygen species，ROS)和活性氮的过量生成或抗氧化能力降低引起。近年的研究表明，OSAS缺氧/复氧过程的复发，导致机体抗氧化防御系统与氧化剂系统的失衡，进而导致氧化应激的活化，加速过氧化损伤和炎症反应[33]。OSAS患者在睡眠中反复出现气道阻塞和塌陷，导致夜间慢性间歇性缺氧、线粒体和内质网功能紊乱，使还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶过度激活，抗氧化能力降低，引发ROS过多产生；由于大脑皮质和海马易受氧化应激，脂质、DNA过氧化和炎症反应等损伤，这些变化均可介导神经细胞凋亡和坏死，进而导致神经改变[43-45]。因此，OSAS患者认知障碍的机制可能是：慢性夜间间歇性缺氧等危险因素，促进中枢神经系统炎症、内皮功能障碍和氧化应激，从而引起大脑皮质、脑干或其他脑区功能障碍，最终导致神经认知障碍。

3 下肢不宁综合征与认知障碍

下肢不宁综合征(restless legs syndrome，RLS)是一种特殊的感觉运动型睡眠障碍，主要表现为与夜间及姿势(以坐位及躺位为主)相关的难以描述的异常感觉，静止时出现，活动后减轻或消失，可伴随夜间周期性肢体动作[46]。基于社区的前瞻性研究显示，RLS与认知障碍之间存在联系[47]。RLS患者腿部的不适症状多在深夜出现或达到高峰，活动后减轻或缓解，这一特点严重干扰患者的睡眠，影响患者的睡眠质量。睡眠障碍和认知障碍的发病有密切联系，睡眠障碍可导致相关认知障碍，因此夜间的腿部症状干扰睡眠、影响睡眠质量所导致的长期睡眠剥夺可能是RLS引起认知障碍的重要原因，但具体机制目前仍不明确。

3.1多巴胺功能障碍 RLS患者晚上认知能力差可能是由多巴胺能功能障碍所致。有研究表明，纹状体外皮质的早期注意过程可以由额叶皮质自上而下调节[48]。由于纹状体多巴胺通过不同的皮质-基底神经节回路调节额叶活动[49]，因此多巴胺可能间接影响早期注意调节。此外，纹状体多巴胺可能通过与视觉皮质的连接直接影响视觉处理[50]。另外，多巴胺还参与调节昼夜节律[51]。多巴胺的双峰变化特征是早晨出现峰值，晚上出现最低点，考虑到RLS患者在脑脊液多巴胺能测量中显示出更大的昼夜变化，多巴胺相关昼夜节律的这种异常很可能对电位选择过程产生影响[52]。已有报道显示，RLS患者中D2受体结合减少[53]，而D2受体阻断可引起乙酰胆碱流出[54]；且有研究表明，D2受体减少或阻断也在注意系统中起重要作用，可能由于D2受体在黑暗期(夜间)的灵敏度更高[51]，故患者D2受体结合减少可能在夜间更强烈的影响胆碱能系统，导致出现注意缺陷。这可能是由胆碱能和多巴胺能系统的密切作用产生。此外，Choi等[55]报道RLS患者的前后区间相互作用，这可能是由灰质改变[56]和多巴胺能功能障碍[57]引起。这种区域间相互作用的干扰可能解释了纹状体外视觉皮质观察到的激活差异以及由此导致的注意选择过程的缺陷。因此，多巴胺功能障碍可能是RLS所致认知障碍的潜在机制。

3.2丘脑GABA系统的紊乱 丘脑处理感官、运动和认知信息，并对认知过程(包括认知控制)起作用[58-60]。许多研究一致发现了在RLS中存在丘脑异常[61-63]。在RLS中，与皮质区域连接的丘脑功能降低被认为与工作记忆等认知功能降低有关，且RLS患者反复被证实有兴奋性丘脑过度活动，这一点已被血氧水平依赖功能磁共振成像反应、灰质密度增加或高能量代谢活性证实[64-66]。鉴于深部脑刺激治疗难治性癫痫患者的实验性丘脑电刺激已被证明可导致执行控制任务中更多的错误[67]，RLS中观察到的执行控制缺陷可能与丘脑过度活动有关。有证据表明，GABA系统可能在RLS中起关键作用，尽管在RLS患者中没有发现丘脑GABA的绝对差异，但丘脑GABA水平似乎与RLS感觉运动症状的严重程度有关[62]。此外，有学者提出，丘脑GABA通过调节丘脑皮质通讯发挥作用[68]。丘脑GABA通过丘脑与皮质不同部位的多种联系，不仅对感觉运动功能起作用[69]，而且对包括执行功能和工作记忆在内的各种认知功能起作用[68,70]。因此，丘脑GABA系统似乎与RLS的执行功能有关。

4 小 结

睡眠障碍可导致认知障碍，同时睡眠障碍也可以表现为认知障碍的伴随症状。睡眠质量降低可进一步加重认知障碍，通过研究多种睡眠障碍与认知障碍的关系及其可能的机制，有助于尽早发现认知功能降低的风险，并为开发神经保护剂及尽早采取干预措施提供思路，以降低睡眠障碍导致认知障碍的风险。因此，在面对睡眠障碍患者时，应系统地评估性质、严重程度和类型，以早期诊断、干预以及预防认知障碍的发生，从而提高患者的生活质量，减轻社会负担。