系统论解析β细胞去分化对2型糖尿病的发病机制影响*

贺 琼 王永乐 陈成龙 邓 蕊

2019版国际糖尿病联盟(International Diabetes Fedration,IDF)全球糖尿病地图显示中国糖尿病患者人数为1.16亿[1]，居全球各个国家地区之首，其中2型糖尿病患者占比大于90%[2]，高达1.04亿以上。2型糖尿病多在中年发病，因高脂饮食、作息不规律等不良生活方式诱导起病。随着年龄增加，胰岛β细胞功能缺失及胰岛素抵抗增加是2型糖尿病发病的主要原因，前者是2型糖尿病发病的中心环节，因为胰岛β细胞分泌的胰岛素是人体内唯一具有降糖作用的激素，对维持体内血糖稳定发挥至关重要的作用。长期以来公认的细胞衰老理论将胰岛β细胞凋亡视作其分泌功能缺失的原因。与之相反，2017年提出的去分化理论则认为胰岛β细胞返祖退化回干细胞幼稚状态，才导致细胞丧失了分泌胰岛素的专项功能。全新的去分化理论推翻了遵循多年的信条，让研究人员重新回归到对生命本质的思考，站在哲学的基点上审视生命科学的自然规律，选择科学的自然哲学思想指引疾病治疗手段和新药研发方向，尽可能保障糖尿病患者治疗的安全性和有效性，守护每一个糖尿病家庭的福祉。

1 胰岛β细胞凋亡理论是2型糖尿病经典发病机制

1.1 胰岛β细胞凋亡理论

2型糖尿病发病的经典机制是胰岛β细胞功能衰竭，走向凋亡。胰岛素分泌缺陷导致体内唯一一种具有降低血糖作用的激素含量大大减少，无法代偿摄食后增高的血糖水平[3]，体内长期糖毒性环境持续损害患者的胰腺、心脏、肝脏、血管等器官，最终表现为糖尿病。

1.2 胰岛β细胞凋亡理论中的机械论哲学思想

随着糖尿病发病机制的深入研究，胰岛β细胞凋亡理论表现出其局限性，因为它仅以一种机械、封闭、线性的观点将胰岛β细胞的生命周期理解为从生到老再到死的单向过程，而忽略了外界信息对细胞生命活动的影响。机械论主张将复杂问题分解为细微部分研究，如将一部机器细分为电路和轴承等零部件进行独立研究，否认了不同要素之间存在相互作用。机械论适用于对简单结构进行分解剖析，但生物学是涉及多层次交织的复杂问题，生命系统的维持发展与外界环境的物质能量交换密不可分。胰岛β细胞凋亡理论孤立片面地看待生命系统，这样一种基于机械论的认识是不合理的。

2 胰岛β细胞去分化理论是2型糖尿病发病机制的最新进展

2.1 细胞分化与去分化概念

细胞分化(cell differentiation)是指同一来源的细胞通过基因组在时间和空间上的选择性表达，产生不同的细胞类群，发挥各自独特生理功能的过程。一般情况下，细胞分化过程是不可逆的。然而，在某些条件下，已经分化了的细胞不具备绝对稳定性，其基因表达模式也可以发生可逆性变化，丧失特有的结构功能又回到其未分化状态，这一过程称为细胞去分化(cell dedifferentiation)。具体到胰岛β细胞，分化过程代表多能干细胞经过基因选择性表达产生能够分泌胰岛素的胰岛β细胞亚群。反之，已经分化或部分分化的胰岛β细胞退去成熟细胞的特性，反向回归到原始细胞，导致部分或全部丧失胰岛素分泌功能称为胰岛β细胞去分化[4]。

2.2 胰岛β细胞去分化理论起源与进展

2004年首次在体外培养的人胰岛β细胞中观察到去分化现象[5]，2017年加拿大的Domenico Accili教授[6]进一步证实了胰岛β细胞去分化理论的可靠性，并被授予了糖尿病研究领域最高奖项Banting奖，该理论完全颠覆了人们对糖尿病发病机制的固有认知，可能将从本质上改变糖尿病预防和治疗对策，因此引起糖尿病基础和临床研究领域的高度重视。目前认为，细胞应激、叉形头转录因子1(forkhead box 01,Fox01)缺乏、脂毒性等是导致胰岛β细胞去分化的可能原因，在体内高糖环境下，β细胞去分化可能是一种自发性保护适应机制，通过改变自身功能以防止损伤，躲避死亡结局。基于此，预防β细胞发生去分化，或促进去分化细胞再分化为β细胞是恢复功能性β细胞数量的关键。现有研究表明肠促胰素与钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)的联合使用可能对稳定β细胞表型发挥有益作用[7]。β细胞去分化理论为预防和治疗2型糖尿病提供了新的思路，但由于理论提出时间较短，其对2型糖尿病的发病机制和治疗对策的指导意义还有待进一步挖掘。

2.3 胰岛β细胞去分化理论与凋亡理论的异同

胰岛β细胞去分化理论与凋亡理论大相径庭，认为β细胞分泌功能逐渐丧失的原因不是从成熟走向衰老，而是细胞从成熟退化为初始幼稚状态。两种观点的差异根源在于哲学出发点不同，与凋亡理论相比，去分化理论承认生命走向的可逆趋势，也就肯定了细胞本身就是一个与众多环境因素进行交互作用的开放系统，生命过程是动态变化的，其变化方向取决于整个开放系统干扰因素的总体表现。在存在差异的同时，两种观点却均承认β细胞的功能是糖尿病发病机制的核心。在β细胞的生命周期中，分化环节决定了细胞功能的初始定位以及未来可能的发展方向，从根本上定义了β细胞在体内发挥的角色和作用。

3 胰岛β细胞去分化理论的耗散结构理论解析

3.1 耗散结构理论的起源和主要观点

二战前后科学技术飞速发展，现实生活中面对的不再是简单的单因素问题，而需要解决航天学、生物学这类涵盖统计学、自然科学、社会心理学等多因素的复杂问题，科学思维的基本方向就转向了系统观点，一般系统论应运而生[8]1-3。继美籍奥地利生物学家贝塔朗菲提出一般系统论之后，科学家们提出了耗散结构理论、超循环理论和广义进化论等。

一般系统论认为生命系统是开放系统，且大到人体、小到细胞都是一个开放系统。系统内部各组分间、内部与外部各因素间都存在相互关联[8]29-32,36。耗散结构理论是一般系统论中的核心观点，它具体指开放系统的发展和物质能量交换朝向一种远离平衡的非线性方向进行，整体向有序熵减趋势发展，最终通过系统内部自组织现象实现的有序结构，这种有序结构就是耗散结构。耗散结构理论由美国科学院院士普里戈金提出，描述了开放系统从无序走向有序状态必须满足三个条件：(1)系统处于开放状态；(2)系统远离平衡态并不断与外界产生物质能量交换；(3)系统内各因素在非线性条件下发生涨落作用[9]。

3.2 从耗散结构理论理解胰岛β细胞的去分化过程

3.2.1 胰岛β细胞在人体内的正常生理作用

胰腺是人体中兼具内分泌和外分泌功能的消化器官。内分泌功能通过胰岛分泌胰岛素、胰高血糖素实现血糖水平的灵活调节，胰腺还能产生多种消化酶，通过胰管汇入肠道参与食物的消化吸收过程，此为胰腺的外分泌功能。胰岛组织中的β细胞约占胰岛细胞总数的50%，它分泌的胰岛素是体内唯一一种具有降低血糖作用的激素物质。长期处于高糖高脂饮食的人群，一旦胰岛β细胞分泌胰岛素的功能受损，体内的胰高血糖素、甲状腺激素、生长激素等多种具有升血糖作用的激素即展现出优势作用，血糖稳态被打破，体液中的葡萄糖含量高于正常水平，表现为2型糖尿病。

3.2.2 功能正常的胰岛β细胞是一个耗散结构

人体内正常的胰岛β细胞满足耗散结构的开放系统、物质能量交换、各组分非线性波动的三要素。正常情况下胰岛β细胞释放胰岛素的过程为：细胞外液中葡萄糖浓度增加，三羧酸循环增强，ATP含量增加，细胞膜上的ATP敏感钾离子通道关闭，细胞出现去极化。进而电压依赖性钙离子通道开放，细胞内钙离子浓度上升，促进含有胰岛素的囊泡通过胞吐作用释放到细胞外液中[10-11]。

上述过程得以正常实现就说明胰岛β细胞是一个耗散结构。首先β细胞自身是一个开放系统，与其周围的环境在不断地产生相互作用。细胞的生存环境是细胞外液，体液中的多种离子如K+、Ca+含量变化通过影响动作电位幅度促进胰岛素的分泌功能，胰岛素与靶细胞结合进而调节人体血糖水平。此外胰岛β细胞的细胞膜为磷脂双分子层结构，根据分子量的不同，K+和Ca+通过被动扩散、主动运输，胰岛素通过胞吐实现细胞内外的物质交换，同时伴随着以ATP为载体的能量传递。物质和能量交换的结果就是胰岛β细胞内部离子、蛋白质等各组分间在非线性条件下发生涨落。

3.2.3 胰岛β细胞去分化是偏离耗散结构的墒增过程

当细胞从具备成熟分泌功能的分化细胞退化回幼稚状态时，原始细胞与外界信息能量的交流减少，系统趋向封闭的墒增模型。生命有机体通过自发产生或者输入具有高度自由能的复杂分子以避免熵增，维持有序的耗散结构和自身稳定状态[8,12]。而这种有序结构在外界刺激因素的作用下会因持续的正熵引入或负熵产生的减少遭到破坏。以胰岛β细胞为例，紊乱的代谢过程和异常的基因调控均会产生细胞毒性物质，如晚期糖基化终末产物等，这类正熵性质的代谢废物持续堆积，同时由于细胞功能受损，负熵性质的营养物质无法被细胞分解利用。正熵增加，而负熵减少，细胞趋向熵值的紊乱状态，所以逐渐丧失特有的胰岛素分泌功能，退回到为未分化干细胞状态。

胰岛β细胞相关基因的表达改变是正熵增加的主要来源。近年来相关研究证实FoxO1转录因子在调节胰岛β细胞去分化的过程中起到关键作用。已有实验表明，在体细胞FoxO1转录因子缺失的小鼠体内，可以观察到胰岛β细胞的祖细胞及多能性标志物上调[4]。此外，DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白修饰等发生异常均会引起β细胞代谢的紊乱，引起异常炎症因子的激活，加剧熵增的进程[13]。一些与胰岛素原折叠相关的基因发生突变，会使大量错误折叠的胰岛素原堆积在内质网，激活未折叠蛋白反应,并影响正常胰岛素的胞内转运[14]。正常β细胞内不存在因基因改变而形成的异种物质，这些物质的出现是系统正熵的来源，当正熵物质含量的增加超出系统所能承载的限度时，细胞耗散结构被破坏，进而向病理方向进展。

正常情况下β细胞产生的带有正熵属性的代谢废物，如自由基、醛类物质等会被胞内的还原酶体系清除，因此还原酶是细胞内的负熵来源。在持续的强氧化应激刺激下，极易引起还原酶体系功能失调。研究证实在高脂高糖饲养的恒河猴模型中观察到还原酶活性下降和胰岛β细胞的去分化现象[15]。说明负熵物质减少也能打破β细胞的原有耗散结构，出现细胞去分化现象。

4 胰岛β细胞去分化理论的信息流动理论解析

一般系统论的分支信息流动理论指出信息流与能量流相伴而行。生命有机体之所以能够维持自身的稳定，是因为在一个开放系统中存在信息流动过程，包括信息输入、处理和输出三个环节。输出信号通过正向调节或反向调节输入信号，进而维持整个动态系统远离平衡的稳态。如果上述三个环节维持在非线性稳定状态，胰岛β细胞则通过正常分化过程产生胰岛素，调控体内血糖稳态。相反，若三个环节中任何一个环节出现差错，胰岛β细胞则出现去分化，丧失分泌胰岛素功能，引发糖尿病。

4.1 信息输入环节异常是胰岛β细胞去分化发生的诱因

输入环节是开放系统信号流动的起始环节，一定程度上决定了信息处理和输出环节能否依次进行，在起始处就引入错误的信号源，将严重影响下游信号流通环节的正常运转。由于长期饮食结构不合理，体内出现高糖高脂环境，当含糖量和含脂量超出细胞所能承受的阈值，将会诱导细胞产生应激反应、扰乱细胞周期，进而触发去分化现象，细胞从生理状态向病理状态转变。

4.2 信息处理环节紊乱直接引发胰岛β细胞去分化

细胞的转录、翻译以及相关信号通路的调控均是信息处理过程。FoxO1转录因子承接外界刺激与胰岛β细胞去分化的中间环节。研究证实，FoxO1和FoxA1/2转录因子通过与特异的DNA序列结合，调节胰岛素相关基因的表达[16]。而高糖患者体内的β细胞FoxO1转录因子缺失，使转录、翻译过程无法进行，开放系统信息处理环节受到阻滞，导致开放系统正常流通环节被打破，具有负熵属性的细胞因子无法被表达并引入整个系统中，细胞整体熵值增加，向失衡病态方向发展。

4.3 信息输出环节失调使胰岛β细胞去分化的不良后果得以展现

胰岛素无法正常分泌或分泌的量不足是最终导致糖尿病的信息输出环节。胰岛素缺失直接导致血糖调节失灵，开放系统的正反馈、负反馈功能也随之丧失，加重了细胞偏离耗散结构的程度。众多胰岛β细胞先后发生去分化，体内血糖调节能力整体呈现下降趋势，临床诊断为2型糖尿病。

5 胰岛β细胞去分化理论提供的可能治疗方向

5.1 维持开放系统的低熵状态

胰岛β细胞具有开放系统的异因同果特性，即通过不同的途径可以达到相同的状态。对于胰岛β细胞来说，经历正常发育周期可以顺利分泌胰岛素，此外若在发育环节出现异常时引入外界治疗手段，修正错误功能后，同样能够实现分泌胰岛素的功能。基因编辑技术是一种近年来发展迅猛的应用于细胞层面的治疗手段，当患者的胰岛β细胞出现功能衰竭时，可以运用基因编辑技术剪切掉胰岛β细胞株中编码去分化功能的相关基因。由此可以从根源上消除胰岛β细胞出现去分化的可能性，使细胞始终处于低熵状态。将这种基因编辑后的胰岛β细胞株植入患者体内，就可以有效防止2型糖尿病的出现。

5.2 调节信息流动

合理调节信息流通的三个环节是预防和治疗2型糖尿病的可行方法。就信息输入环节而言，健康的生活方式有助于维持细胞外液各种组分处于正常范围内，为细胞创造了良好的生存环境以预防糖尿病；信息处理环节则涉及到众多细胞因子和代谢酶，上述两种物质含量的轻微改变即可引发细胞功能的颠覆性改变，因此这两者均可以作为化学药物研发的作用靶点；在信息输出环节，加快代谢废物的排出速率有助于避免重要细胞器受损；此外，为2型糖尿病患者皮下注射外源性胰岛素，则直接补充了输出产物的缺失，同样可以维持信息输出环节的正常流通。

6 结语

2型糖尿病病因经典机制指出胰岛β细胞衰老和功能下降是疾病的中心环节，但从一般系统论的观点出发，我们更认同用去分化理论诠释2型糖尿病发病机制的合理性。当β细胞受到外界不良刺激超过自身调节能力时，细胞内正熵增加、负熵减少，返祖为未分化的状态，丧失了产生胰岛素的功能，最终出现2型糖尿病。基于此，疾病的治疗思路应从排出正熵，引入负熵的角度出发，帮助受损细胞再次回到非线性稳态[17]。从一般系统论视角下解读胰岛β细胞去分化理论旨在为相关领域科研人员提供一种理解糖尿病发病机制的新思路，以期早日找到2型糖尿病的根治方法造福患者。