偏头痛发病机制的研究进展

叶深琼，王相明，张月辉

(1.川北医学院，四川 南充637000;2.攀枝花市中心医院神经内科，四川 攀枝花617000)

偏头痛是一种严重影响人类健康的中、重度搏动样原发性头痛，常发生于偏侧，可伴随恶心、呕吐，光、声敏感等症状［1］。2013 年世界卫生组织调查结果显示，人类最常见疾病中，偏头痛已位列第三位［2］。偏头痛影响着世界15%～18%的人口，女性是男性的3 倍［3］，其中每年有3%的发作性偏头痛患者转为慢性偏头痛［4］。偏头痛已成为严重影响患者生活质量和社会经济的致残性疾病。目前偏头痛的病理生理机制不清，加之我国患者就诊率低，预防性治疗不充分，过量使用镇痛药物等诊疗现状［5］，近一半的偏头痛患者对治疗效果不满意，故对于偏头痛发病机制的研究意义重大。随着磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及基因检测等一系列新技术的有效运用，偏头痛患者神经影像学成像以及基因遗传成为目前研究的热点，并取得显著成果。现就偏头痛发病机制的研究进展进行系统综述。

1 血管学说

血管学说由Wolff 于1963 年最早提出，20 世纪80 年代前，血管学说曾一度占主导地位，该学说认为血管的异常舒缩是导致偏头痛发生的主要原因［6］。Skyhøj Olsen［7］研究显示，有先兆和无先兆偏头痛患者脑血流量下降差异有统计学意义，前者脑血流量下降≥50%，后者脑血流量下降≤20%。另外，临床工作中按压颈动脉、紧箍头部减少脑血流量的方法能减轻部分偏头痛患者疼痛的现象也支持偏头痛发作与脑血管舒缩可能有关。

随着MRI、三维动脉自旋标记等影像学技术用于偏头痛的研究，血管舒缩引起偏头痛发作的传统观念受到挑战。Schoonman 等［8］研究发现，偏头痛发作期脑血管直径与发作间期无差异，头痛和非头痛两侧大脑血管之间也无差异。Amin 等［9］研究认为偏头痛是一种仅表现为发作期颅内动脉轻度扩张的头痛，未来偏头痛的研究应着重探讨中枢和外周疼痛通路。Chen 等［10］采用3D 体积灌注成像发现偏头痛患者发作期未观察到大脑灌注明显下降的现象。加之托吡酯、丙戊酸盐等一系列非血管药物的有效运用，血管学说受到质疑，偏头痛已不再是简单的“血管性头痛”。血管学说已不再占主导地位，但因临床中解释直观，与患者沟通方便仍常使用。

2 神经元学说

2.1 皮质扩散抑制(cortical spreading depression，CSD)学说 CSD 的概念由Leao 首先提出［11］。CSD实质是一种电生理现象，由大脑皮质局部神经元兴奋引起神经元过度去极化，并且过度去极化现象从局部向周围扩散，这种短暂的去极化波扩散速度为3 ～5 mm/min［12-13］。Hadjikhani 等［14］通过血氧水平依赖功能MRI 观察到偏头痛患者先兆症状进展与血氧信号改变几乎同期发生。而对于无先兆偏头痛，由于受累脑皮质被均匀的激活，所以虽然有与先兆偏头痛患者相似的脑血流变化，但并不表现出先兆症状［15］。另外，CSD 还可通过激活三叉神经血管系统参与偏头痛发病［16］。CSD 扩散方式及速度与偏头痛视觉先兆等症状相似，很可能是偏头痛先兆症状产生的原因及触发因素，但对于无先兆性偏头痛患者CSD 尚需进一步研究。

2.2 三叉神经血管学说 Moskowitz［17］在动物实验的基础上提出了三叉神经血管系统的概念，并认为三叉神经血管系统释放出的P 物质可使动脉扩张，血管通透性增加，并参与炎症反应的激活。三叉神经血管学说认为偏头痛是由三叉神经血管系统激活释放大量血管活性物质引起，其中降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)起主要作用。曲普坦类药物是根据三叉神经血管学说研制出的一类临床有效抗偏头痛的药物，相关机制为曲坦类药物激动5-羟色胺1B/1D 受体，引起脑血管强烈收缩、周围神经和“三叉神经颈复合体”二级神经元的神经痛觉传递受到抑制以及CGRP 释放减少［18］。Amrutkar 等［19］采用酶联免疫吸附测定法发现舒马曲普坦可使三叉神经节、三叉神经脊束核、颅内硬脑膜内的CGRP 释放量分别下降约44%、56%、31%。Goadsby 和Edvinsson［20］发现使用舒马曲坦后，发作期偏头痛患者颈外静脉增加的CGRP 水平会伴随头痛的缓解降至发病前水平。CGRP 作用于相关受体还可引起肥大细胞脱颗粒、血管扩张以及血管外渗等，并且CGRP 还参与痛觉的中枢、外周敏化和偏头痛畏光现象的相关机制［21］。故三叉神经血管学说是目前较为综合全面的假说，在偏头痛发病机制中占主导地位。

3 炎症介质学说

无菌性炎症参与偏头痛发病的观点得到越来越多学者的认可，目前主流的观点认为白细胞介素(interleukin，IL)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症细胞因子通过核因子κB 信号通路相互作用引起CGRP 释放增多，最终导致偏头痛发病，而CGRP 又作为中间物质将炎症介质学说与三叉神经血管学说相互联系起来。

3.1 核因子κB 核因子κB 是一种介导炎症的中间物质，它可以调控基质金属蛋白酶9、IL-1、IL-6 和TNF-α 等下游靶基因的表达［22］。薛欢等［23］发现大鼠偏头痛模型中脑组织中核因子κB、IL-1β、TNF-α、环加氧酶2、前列腺素E2水平显著升高，血浆中前列腺素E2、IL-1β 和TNF-α 水平显著升高。郭少清［22］发现偏头痛患者血浆核因子κB 和IL-6 水平在发作期明显升高。而研究证实，预防性治疗偏头痛药物丙戊酸钠可抑制大鼠偏头痛模型的核因子κB 信号通路进一步影响CGRP 的表达［24］。

3.2 细胞因子 IL 及TNF-α 为主的细胞因子在偏头痛发病中的重要作用在较多动物实验及临床研究中得以验证，如有学者证实降低外周血中CGRP、TNF-α、P 物质以及IL-1β 的水平，能有效缓解偏头痛大鼠模型的疼痛［25］。TNF-α、IL-1β、IL-10 与偏头痛的发作有关，其中TNF-α 可增加前列腺素类(化合物)产生，从而神经元过度兴奋和伤害感受器激活导致神经炎症和神经源性疼痛［26-27］。Yuan 和Silberstein［28］认为组胺分别与神经元和免疫组织中具有较高的亲和力的组胺3 受体和组胺4 受体结合，激活蛋白激酶触发Ca2+释放，从而发挥维持神经源性炎症通路的重要作用以调节偏头痛反应，认为小剂量组胺有望用于预防偏头痛。

此外，环加氧酶2、一氧化氮、降钙素原等均参与无菌性炎症反应，非甾体抗炎药以及新近提出的一氧化氮合酶抑制剂、CGRP 受体完全人单克隆抗体、CGRP 受体拮抗剂等药物的有效抗偏头痛作用，表明炎症介质在偏头痛发病机制中发挥重要作用。但动物实验研究表明，硬膜下CGRP 引起急性反应的现象仅在雌性偏头痛大鼠模型中观察到［29］，因此炎症介质在偏头痛发病中的作用是否受性别等因素的影响有待深入探讨。

4 中枢神经系统学说

偏头痛一直以来都被冠以“良性脑功能疾病”的称号，直至2004 年Kruit 等［30］发现8%的偏头痛患者颅内存在梗死灶，学者们开始将神经影像学技术与偏头痛发病相结合，相继发现偏头痛患者存在不同程度的脑结构及功能异常，由此提出了中枢神经系学说。

4.1 脑结构改变 偏头痛患者脑结构改变以灰质、白质病变为主，郑声妮等［31］通过基于体素的形态测量学方法发现偏头痛患者双侧额中回、额下回、扣带回前部等部位灰质均显著减少。Marciszewski 等［32］证实三叉神经脊核、背侧脑桥以及下行疼痛调节系统区域(中脑导水管周围灰质、背外侧脑桥和髓质中缝)的灰质体积减小，但这些变化与偏头痛发作的频率、强度、持续时间等无关。提示灰质改变可能仅作为触发因素，并不影响偏头痛病情发展。脑白质损害主要发生在额叶、顶枕叶及基底节等大脑后循环区域，表现为脑白质内对称或不对称分布的小斑片状、点状及圆形、卵圆形的等T1、长T2 信号，液体衰减反转恢复序列呈高信号［33-34］。其原因一方面可能是这些部位缺少侧支循环使之容易发生缺血改变;另一方面，有研究显示CSD 可使血管通透性及谷氨酸能神经递质兴奋性增加，从而引起局部脑缺血，共同导致脑白质病变［35］。CSD 与脑白质病变结合是对中枢神经系统学说的有力支持，但以上证据仅表明偏头痛患者存在一定程度的脑结构改变，病变部位分布广泛，且研究结果仅体现在统计学层面，是否互为因果目前尚不清楚。

4.2 脑功能改变 目前功能MRI 的发展使疾病的诊断进入形态与功能相结合的新领域，部分存在异常结构脑区的偏头痛患者也表现出相应的功能异常。一项偏头痛患者脑白质病变与认知功能相关性研究显示，偏头痛发作期患者的概念形成、注意、结构、记忆、起始与保持5 个因子评分及Mattis 痴呆评定量表评定总分均显著低于对照组［36］。除存在认知功能改变外，患者疼痛调节功能也受到影响，研究发现偏头痛患者中脑导水管周围灰质与前额叶皮质、前扣带回、杏仁核等疼痛调节相关脑区连接明显减弱，推测偏头痛患者可能存在痛觉调节功能紊乱［37］。也有学者发现病程大于10 年的偏头痛患者脑干、后扣带回、颞中回、梭状回和豆状核等部位局部一致性值异常，认为与大脑重复处理疼痛信息有关，同时也与偏头痛患者症状进行性加重相吻合［38］。目前现有研究结果倾向于患者脑结构改变引起偏头痛发病，而长期疼痛刺激进一步导致脑功能紊乱，但以上观点仍停留在设想阶段，三者之间的关系还需更多证据进一步证实。

中枢神经系统学说是近年来研究的重点，尤其是在功能MRI 等众多新技术的推动作用下研究结果显著。但可能受患病人群、发病频率、病程长短和采集图像时间节点等因素影响，引起偏头痛发病的具体病变部位及机制尚无明确定论，故有必要扩大样本量，横向、纵向研究相结合，旨在准确定位、定性研究，进一步为偏头痛的诊治提供充分依据。

5 基因遗传学说

偏头痛发病具有家族聚集现象，据统计，患者的直系亲属发生偏头痛的概率约为50%［39］。偏头痛遗传方式主要分为单基因遗传和多基因遗传。

5.1 单基因遗传 目前单基因遗传中仅有家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine，FHM)相关研究趋于成熟。FHM 是唯一符合孟德尔遗传定律的常染色体显性先兆偏头痛亚型，其先兆期常伴有短暂性偏瘫。FHM 的致病基因主要是FHM1(CACNA1A)、FHM2(ATP1A2)、FHM3(SCN1A)，这些基因突变与CSD 密切相关［40］。但也有ATP1A2基因突变的偏头痛患者未出现偏瘫的报道，表明ATP1A2 基因可能存在错义突变［41］。因此，FHM 的诊断除基因突变外，还必须结合完整的家族史进行全面分析。

5.2 多基因遗传 多基因遗传分为全基因组关联分析及候选基因两个方面。Gormley 等［42］进行的全基因组关联分析，确定了38 个偏头痛易感基因位点，其中有7 个(RNF213、PRDM16、PHACTR1、LRP1、TGFBR2、GJA1HEY2 和JAG1)既往研究已明确与血管疾病有关的基因，4 个(MRVI1、GJA1、SLC24A3 和NRP1)参与平滑肌调节的基因，6 个(PRDM16、GJA1、YAP1、LRP1、REST 和MRVI1)与一氧化氮信号和氧化应激有关的基因。而近年来研究最多的是偏头痛相关候选基因，涉及的基因种类较多，但总体看来国内外的研究结果存在明显差异，尤其是不同种族之间。

5.2.1 5-羟色胺系统相关基因 5-羟色胺代谢紊乱是偏头痛发病的物质基础，王贤琦等［43］发现5-羟色胺可变数目串联重复序列多态性可增加偏头痛发病的发病风险。但有学者发现5-羟色胺受1A、1B 和2C基因多态性与偏头痛发病均无相关性［44］。许贤平和易飞［45］也得出了相似的结论，认为基因多态性并不是偏头痛遗传的主要危险因素。刘艳和于生元［46］在121 例偏头痛患者和120 例健康对照组中仅发现1 名正常女性存在5-羟色胺受体基因Cys23Ser 多态性，推测5-羟色胺受体基因Cys23Ser 多态性可能与中国人群偏头痛发病无明显相关性。

5.2.2 多巴胺能系统相关基因 多巴胺是神经系统中含量最多的儿茶酚胺类神经递质，儿茶酚胺能神经传递受损引起儿茶酚胺能功能减退可能与偏头痛有关。Deng 等［47］进行病例对照研究表明，汉族女性偏头痛与多巴胺受体D2型基因rs1800497 多态性显著相关。Chen 等［48］分析发现儿茶酚氧位甲基转移酶基因rs468 多态性可能会降低偏头痛的风险，尤其是白种人，但与多巴胺受D2型基因多态性无明显相关性。但有学者发现儿茶酚氧位甲基转移酶基因的5 个(rs4633、rs6267、rs4680、rs6270、rs740602)基因多态性与日本西部的偏头痛无关［49］。

5.2.3 亚甲基四氢叶酸还原酶基因 亚甲基四氢叶酸还原酶是甲硫氨酸-叶酸代谢的关键酶，偏头痛遗传易感性可能与亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变影响同型半胱氨酸代谢有关。研究发现伊朗人群偏头痛患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因rs4846049 和C677T 多态性与对照组比较差异有统计学意义，而A1298C 多态性无明显差异［50］。Liu 等［51］通过对17 项研究的荟萃分析显示，亚甲基四氢叶酸还原酶C677T 多态性与亚洲血统偏头痛患者发病风险显著相关。何青松等［52］发现闽南地区汉族偏头痛与MTHFD1 基因多态性位点R134K 和R653Q 可能无明显关系。

5.2.4 雌激素受体相关基因 偏头痛男女患病比率约为1 ∶3，提示雌激素相关基因可能与偏头痛有密切联系［53］。研究发现，偏头痛发病风险与雌激素受体相关基因(雌激素受体基因1、雌激素受体基因2、卵泡刺激素受体基因、雄激素受体复合物基因、雄激素芳香化酶基因等)显著相关［54-56］。除存在明显的男女患病率差异，偏头痛分类中的月经相关性关偏头痛以及雌激素替代疗法用于预防偏头痛等均是雌激素与偏头痛相关的有力证据，基因遗传突破了传统单纯激素水平影响的固定思维，可能会作为未来研究的潜在靶点。

另外，还有众多离子通道基因、谷氨酸基因、多巴胺能系统相关基因、血管因子相关基因等候选基因的相关研究［40］。但可能由于偏头痛遗传方式复杂，国内外研究对象、样本量大小以及研究技术差异较大，导致研究的结果不同。基因遗传学说作为偏头痛研究新的突破点，需要在多种族、多区域中进行大量的重复实验，最终得出明确一致的结论。

6 小 结

偏头痛作为遗传和环境等多因素共同作用的复杂的神经系统疾病，其发病机制复杂，涉及血管、神经、炎症介质、脑结构和功能异常及基因遗传等。现有学说中CSD 学说、三叉神经血管学说目前占主导地位，中枢神经系统学说、基因遗传学说是较为前沿的研究领域，目前已取得一定的研究成果，继续深入研究有望能准确预判偏头痛发病并为偏头痛患者提供更加个性化的治疗方案。最新又提出了偏头痛发病与肠道菌群-肠-脑轴调节机制相关的观点［57］。相信随着科学技术的创新以及广大医务工作者的努力，偏头痛发病机制将会有更多新的突破。