肠外瘘治疗进展

韩尚志，文坤明

(遵义医科大学附属医院胃肠外科，贵州 遵义 563000)

肠外瘘是胃肠道与皮肤或伤口之间形成的异常连接[1]。肠外瘘主要病理改变为肠液外溢至腹腔，引起局限性腹膜炎症反应，炎性刺激诱导大网膜包绕，使得肠液局限、包裹形成腹腔脓肿，脓肿易于腹壁薄弱处穿破，形成肠外瘘。肠外瘘可由恶性肿瘤、感染、创伤、炎症性肠病或放疗引起，但超过75%的肠外瘘来源于腹部手术后[1]。高输出瘘瘘出量> 500 mL/24 h，瘘口通常位于小肠，由于大量消化液迅速丢失极易导致水电解质失衡和营养相关并发症，常需全胃肠外营养支持，且不易自发性愈合；中等输出瘘瘘出量为200～500 mL/24 h；低输出瘘瘘出量<200 mL/24 h，通常位于大肠，患者常可经口进食给予营养支持[2]。肠外瘘形成后由肠内瘘口、瘘管、外口三部分组成，肠内瘘口可源于食管、胃、小肠、大肠，而肠气瘘是一种特殊类型的肠外瘘，无论其来源，瘘口直接暴露于空气中，瘘管缺乏软组织覆盖，几乎不能自发愈合，治疗较其他类型肠外瘘更困难[1]。尽管近些年肠外瘘在治疗上取得了很大进步，但目前病死率仍达19%[3]，依旧是困扰腹部外科医师的难题之一。因此，有必要对肠外瘘的最新治疗进展进行回顾。现就肠外瘘的治疗进展予以综述。

1 保守治疗

肠外瘘保守治疗的目的是早期控制肠外瘘并发症，保持水电解质稳定、控制感染、纠正营养不良、减少瘘出量，为肠外瘘自发愈合或后续治疗提供有利条件。

1.1早期液体复苏及电解质补充 肠外瘘形成后大量消化液经瘘管丢失，高输出瘘患者尤其明显。治疗早期需以晶体液为主进行液体复苏，对于瘘出量较大、循环不稳定的患者，在积极进行液体复苏的同时，需严密监测电解质和肾功能的变化，及时补充足够量的钾、钠、镁等离子。治疗时患者需长期接受大量液体输注，建立中心静脉通路可避免大量液体带来的血管损伤和局部不适感，还可监测中心静脉压，调控补液量，并为后续肠外营养供给提供通路，但需加强导管护理，避免导管相关性感染的出现。

1.2控制感染 感染是肠外瘘患者早期死亡的主要因素[2]。明确腹腔感染源对感染的控制至关重要，CT是肠外瘘患者早期最常使用的辅助检查方法，不仅可以初步判断瘘管及瘘口的位置，还能明确腹腔感染源的位置及特点[4]。对腹腔感染的治疗，首选超声引导下行经皮穿刺置管，充分引流腹腔积液或脓肿；其次，合理联合应用抗菌药物，控制感染。若腹腔感染重，控制不佳，则可能导致脓毒血症或多系统器官功能障碍。因此，感染的控制是强制性的，对于感染无法控制的患者，可以采取手术冲洗腹腔或腹腔临时开放的治疗方式控制[5]。

1.3营养支持 营养不良是导致肠外瘘患者死亡的主要因素之一，也是预测肠外瘘愈合的重要因素。当肠外瘘患者体重减轻10%或存在低蛋白血症时，提示营养不良的存在，患者较低的血清白蛋白水平与较高的发病率和病死率相关[6]。造成肠外瘘患者营养不良的原因包括患者长期禁食导致能量摄入不足；富含大量蛋白质的胃肠液丢失；感染状态下机体处于分解代谢水平。肠外瘘患者的营养支持时，除补充能量及蛋白质外，微量元素的补充也十分重要。营养支持方式为肠外营养、肠内营养，但多数患者需要肠内联合肠外营养以保证足够的能量供应。早期全肠外营养能减少30%～50%的胃肠道分泌物，可避免腹腔感染加重，使胃肠道得以休息[7]。在肠外瘘治疗早期，应以全肠外营养支持为主。但长期全肠外营养可能引起相关并发症，如静脉导管相关性感染、肝功能损害和其他代谢性并发症，甚至因长期禁食导致肠道菌群移位，引起肠源性感染。因此，当患者感染控制、肠道功能恢复，在安全的情况下应尽早启动肠内营养。肠内营养可以保护肠道黏膜以及肠道的免疫和内分泌功能[8]。肠内营养方式包括经口进食、经胃管或十二指肠管进食、经肠外瘘瘘口置管进食[9]。营养支持可使患者达到合成代谢状态，改善低白蛋白血症，提高微量营养元素水平和增加体重，促进肠外瘘愈合。

1.4控制瘘出量及保护周围组织 控制瘘出量是肠外瘘保守治疗的另一个重要方面。只有瘘出量得以控制，低输出瘘才有自发愈合的可能。质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂可抑制胃酸分泌，降低胃液的量和酸度，常用抗腹泻药中的洛哌丁胺可减缓胃肠道运输，使肠液在近端肠管吸收的时间更长，而洛哌丁胺在回肠末端被重新吸收，因此，对于肠肝循环被破坏的小肠瘘患者，需要增加剂量[10]。有学者通过使用大剂量的洛哌丁胺(40 mg/d)成功控制了难治性高输出瘘的瘘出量[11]。生长抑素是一种半衰期短的抗分泌激素，在胰腺和胃肠道中产生，使用时需持续给药。奥曲肽是一种半衰期较长的生长抑素类似物，生长抑素和奥曲肽均可有效减少胃肠液的分泌，减少瘘出量。有荟萃分析显示，生长抑素和生长抑素类似物可减少瘘输出，允许更快的自发闭合，缩短住院时间，但不能改善肠外瘘患者的病死率[12-13]。含大量消化酶的瘘出液具有较强腐蚀性，易导致瘘口周围组织损伤，对于瘘管外口周围组织的保护需要专业的护理措施，在高输出瘘患者中显得更为困难。目前，常采用负压真空引流的方式收集瘘出液，保持局部组织干燥，对周围组织进行保护[14]。经积极的保守治疗，仅部分低输出瘘患者可自发愈合[15]。肠外瘘的自发性愈合多发生在6～8周内，如果在6～8周内未出现自发性愈合，则需考虑介入内镜治疗或确定性手术的干预[16]。对于未愈合的患者，需进一步完善腹部CT、消化道造影、瘘管造影或内镜检查，以明确瘘管的位置、解剖特征、远端肠管和整个腹腔情况。

2 介入内镜治疗

对于瘘管长度、直径、数量、瘘口位置及大小明确，瘘口周围组织存活能力可，肠管远端通畅，腹腔内无其他异常阻碍的肠外瘘愈合患者，可考虑介入内镜的方式处理瘘管或肠内瘘口。介入内镜治疗作为一种微创的手术替代方式，在肠外瘘患者中的治疗价值已得到证实[17]。目前，用于处理瘘管和瘘口的主要疗法包括纤维蛋白胶封堵瘘管、OTSC(Over-The-Scope Clip)吻合夹夹闭肠内瘘口、支架植入肠管隔离瘘口等。

2.1纤维蛋白胶堵 若肠外瘘患者瘘管长、窄，瘘出量少，且肠管远端无梗阻，可采用纤维蛋白胶进行瘘管封堵。纤维蛋白胶是临床上广泛使用的一种封堵材料，由纤维蛋白原和凝血酶的单独溶液组成，当混合时立即凝结。纤维蛋白胶的使用可以加快瘘口闭合，但往往需要多次治疗。Assalia等[18]采用纤维蛋白胶治疗24例胃减肥手术后胃瘘的患者，23例患者取得成功，共进行了50次生物胶注射，平均每例患者2.2次。另外，在纤维蛋白胶的基础上，增加自身提取的生物材料，制成新型的封堵材料，在治疗时可能取得更佳的治疗效果。Wu等[19]使用自体富血小板纤维蛋白胶治疗145例低输出瘘的肠外瘘患者，结果显示，可缩短瘘管闭合时间并提高闭合率，同时未观察到相关的不良事件发生。Mizushima等[20]将自体脂肪源性干细胞与纤维蛋白胶的混合物植入瘘管进行封堵，成功治愈6例低输出肠外瘘患者。胶堵操作简单，但需多次治疗，在低输出瘘患者中有良好的疗效，联合自身提取的生物医学材料制成的新型封堵材料可能会在将来更多地应用。

2.2OTSC吻合夹 OTSC吻合夹是一种新型的镍钛记忆合金缝合器械，将其预装在内镜尖端的透明帽上，与软性内镜配套使用，通过牵引线进行牵拉，控制吻合夹开闭。OTSC闭合力强，抓取软组织多，可闭合消化道全层，OTSC在治疗胃肠道透壁性缺损(如渗漏、穿孔和瘘)的有效性已得到证实[21]。单个OTSC可成功夹闭缺损<2 cm的消化道全层[22]。但是，在行OTSC治疗时患者需处于镇静状态，且内镜装置可到达瘘口位置并抓取瘘口周围组织进行夹闭。Roy等[23]使用OTSC分别治疗7例急性期肠外瘘患者和3例慢性期肠外瘘患者，分别有6例和1例患者治愈，因此，急性期瘘口闭合率高于慢性期瘘口闭合率(86%比33%)，分析认为慢性期瘘管的病变特征(如瘘口周围组织慢性炎症、坏死、纤维化等)使OTSC的临床成功率降低。另一项研究证实，47例慢性肠外瘘患者在使用OTSC治疗时，约50%的病例存在相同位置的复发[24]。因此，推荐在肠外瘘出现急性期，患者能耐受内镜检查时，尽早采用内镜检查，明确肠外瘘瘘口位置，对<2 cm的瘘口进行OTSC夹闭治疗，但不推荐在慢性期肠外瘘患者中使用。

2.3支架 在肠外瘘患者的治疗中，支架植入跨过瘘口，可临时封堵肠内瘘口，恢复胃肠道的连续性，使患者早期经口进食，促进瘘口闭合。治疗肠外瘘的支架有自膨胀塑料支架、全覆膜和部分覆膜的自膨胀金属支架[25]。在支架植入成功后主要面临的风险为支架迁移和周围组织向支架内生长，塑料支架较金属支架更易迁移，而金属支架，尤其是部分覆膜金属支架，因其两端缺乏覆膜覆盖，支架直接与组织接触，使用时组织更易向内生长，导致后期支架移除困难，为了预防这种情况的发生，可将塑料支架植入金属支架内部，与金属支架内部紧贴形成压迫，使向内生长的组织受压坏死[26]。为了避免支架移位，可通过内镜下缝合的方式加以固定[27]。一项回顾性研究分析使用两种金属支架治疗食管瘘、瘘口和穿孔的疗效，发现在54例患者中，治疗成功率可达83%[28]。近年来，亦有采用新技术(如双支架重叠使用、支架联合3D打印技术)成功治愈肠外瘘的报道[29-30]。支架的使用可临时封闭瘘口，减少瘘出量，改善肠外瘘内口周围组织环境以及全身营养状况，为肠外瘘患者自发性愈合或再次手术提供有利条件。

各种治疗在患者的选择和治疗的时机上有所不同，各种治疗方式可单独使用，亦可联合使用，提高治愈率。但治疗前需经过严格的筛查，复发是共同面临的问题，对于介入内镜治疗后复发的患者，为使肠外瘘愈合，只能依靠确定性手术治疗。

3 确定性手术治疗

经保守治疗后未愈合、采取介入内镜治疗后仍无法愈合的肠外瘘患者，或治愈后复发的患者，以及在行腹部CT、消化道造影、钡灌肠或内镜检查时发现合并瘘管异物、腹腔脓肿、远端肠梗阻、肿瘤性病变及肠管内活动性炎症等不利因素的患者，只能依靠确定性手术治疗。

当瘘管内存在异物时，组织不易愈合，同时，异物作为感染源引起炎症反应亦阻止瘘口自发闭合；若远端肠管合并梗阻，将导致瘘口压力和瘘输出量的增加，阻碍自发性闭合，甚至使既往愈合的肠外瘘复发；若肠内瘘口周围合并肿瘤性病变，将使肠壁正常的黏膜中断，引起炎症和组织破坏，阻止瘘口闭合[17]。当肠道内合并活动性炎症，瘘口自发性愈合可能低。对于合并以上非手术不能去除的不利因素时，手术治疗则成为必然的选择。在行确定性手术时需一并处理阻碍肠外瘘愈合的不利因素。

3.1手术时机 肠外瘘确定性手术治疗的手术时机在历史上有两次重大改变。在20世纪70年代以前，对肠外瘘的治疗提倡早期手术，立即对瘘口进行修复，但由于腹腔内感染重，并且缺乏有效的肠外营养支持手段，无法给予患者充分的营养供给，早期手术失败率高达80%[31]；直到1968年，全肠外营养应用于临床并获得成功，解决了营养供给困难的问题[32]。此外，随着对肠外瘘病理生理改变的深入认识，肠外瘘的确定性手术治疗便成了最后的治疗选择。目前，对于肠外瘘确定性手术最佳时机的选择仍存有争议。既往有学者认为，确定性手术时机应在两次腹部手术间隔3个月后，但不应该超过1年，此时腹腔粘连软化，易分离[33-35]。但是，也有确定性手术实施时间在两次腹部手术间隔1个月内的成功报道[36-39]。总之，目前文献所报道的确定性手术时间间隔跨度大，暂无统一定义的最佳确定性手术时机。主要根据医师对患者病情的判断确定手术时机，但是为了保证手术的成功率，应当在患者水电解质紊乱得到纠正，脓毒血症得以控制的前提下行确定性手术治疗。

3.2手术目的、手术方式及预后 确定性手术治疗的目的是为了切除瘘管并一期吻合肠管，恢复胃肠道功能，完整关闭腹壁。因此，术中需要细致而充分地松解粘连，充分止血，适当的组织保护以防止不必要或无意的肠管损伤；完全切除瘘管及受累肠管，使健康肠管吻合，并应使用网膜将肠管与腹壁分离，尤其是覆盖吻合部位，防止粘连形成；若发现瘘管异物、腹腔脓肿、远端肠梗阻、肿瘤性病变及肠管内活动性炎症等不利因素时需一并处理[3,36,40]。

肠外瘘确定性手术治疗方法主要包括瘘口修补(肠袢浆膜、肠浆肌层片修补)缝合、肠切除吻合、局部楔形切除，其中，肠切除吻合术是确定性手术方法的首选[37]。患者确定性手术后愈合率、术后病死率和复发率是最重要的观察内容，Quinn等[3]报道51例肠外瘘患者在确定性手术后的愈合率为78%、病死率为9.8%、复发率为8%，感染仍是确定性手术后死亡的主要原因。并且，确定性手术术前瘘出量大、长期处于低白蛋白、营养不良状态均是确定性手术后肠外瘘复发的危险因素[39]。术前C反应蛋白作为一种炎性指标，已成为预测术后复发的一个重要指标，若术前C反应蛋白>5 mg/dL，则可视为术后复发的风险因素，C反应蛋白水平越高的患者复发风险越高，已有研究将C反应蛋白作为预测术后复发的标志物，并建议应在术前将C反应蛋白调控至正常水平[41]。术前监测及改善患者瘘出量、营养状况及炎性指标，可以在一定程度上预防术后复发及相关并发症的发生，提高治愈率。

4 小 结

肠外瘘的治疗是一个复杂而持久的过程，一旦出现肠外瘘需尽早诊断，并立即给予积极的液体复苏维持水电解质稳定、充分引流、控制感染、充足的营养支持等保守治疗。保守治疗是肠外瘘患者首要的治疗措施，进一步根据疾病进展情况决定是否需要介入内镜治疗或确定性手术的干预。目前，肠外瘘患者保守治疗后愈合率为54%，结合介入内镜治疗或确定性手术治疗，肠外瘘患者总的治愈率可达72%[3]。随着科学技术的发展，肠外瘘可选择的治疗手段越发丰富，但是由于肠外瘘患者有着不可复制的个体特征，因此，肠外瘘治疗时必须以患者为中心，制定个体化的治疗方案，行综合治疗。