慢性阻塞性肺疾病与水通道蛋白-1和5的关系及中医药干预的影响

项水英，王 堃，刘自兵

(安徽中医药大学 针灸推拿学院，安徽 合肥 230012)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持续性气流受限为特征的高患病率、高病死率疾病，肺气肿及慢性支气管炎症为其主要病理改变，肺及小气道的慢性炎症以及由此造成的肺部水液代谢障碍是其重要的病理机制[1-2]。水通道蛋白(Aquaporins，AQPs)是一组与水通透性有关的细胞膜转运蛋白，可控制水在细胞内的进出，广泛分布于动植物体内。研究表明人体中至少分布有13种AQP，包括AQP0-AQP12[3]，其不同程度地参与了肺部疾病(COPD、肺气肿、肺癌等)[4]、神经系统疾病(脑水肿[5]、阿尔兹海默症[6]等)等多种疾病的发病及病理过程。而相关报道指出，在气道及肺组织中分布着多种AQP，其中AQP-1和AQP-5在COPD的气道黏液高分泌、气道炎症、组织水肿等方面起着重要的病理生理意义，对COPD的发生发展起着重要作用。近年来，有关AQP-1和 AQP-5与COPD相关性的研究及中医药治疗对其影响的研究见诸于报道，为COPD的发病机制及中医药治疗COPD的作用机制提供了新思路。

1 AQP-1和AQP-5在肺部的表达与功能

AQP广泛分布于体内多种组织与器官中。目前，相关研究表明在肺部中主要分布有6种AQP，包括AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5、AQP-8、AQP-9，其在肺部的分布各不相同，其中AQP-1、AQP-3、AQP-4、AQP-5四种在肺部分布定位较为明确，其不同程度地参与调节肺泡、肺间质、肺毛细血管间的水转运，并在肺部多种疾病的病理生理过程中起着重要作用[7]。AQP-1主要表达于支气管周围、毛细血管内皮、内脏胸膜以及少量的肺泡细胞上；AQP-5主要在Ⅰ型肺泡上皮细胞、气管、支气管黏膜下层表达。AQP-1和AQP-5对于维持肺组织内水液代谢平衡具有极其重要的作用，AQP-1可清除支气管及血管内皮的水液，减轻肺水肿的程度，AQP-5的作用主要是清除肺泡腔内的水分，与肺泡腔内的液体重吸收有关[8-9]。King LS等[10]相关研究指出，从大鼠未出生到出生、成年，AQP-1在肺组织中的表达呈现快速增长的趋势，且其研究也认为AQP-1在肺部的表达多见于支气管周围毛细血管内皮细胞顶膜和基底外侧膜以及内脏胸膜，而在气道上皮中未见表达，仅少部分分布于肺泡上皮细胞。李荣科等[11]研究也观察到在小鼠肺组织内，AQP-1主要见于支气管黏膜下腺上皮细胞、肺组织的血管内皮细胞等部位，AQP-5主要表达于肺泡Ⅰ型细胞的顶膜面、支气管纤毛柱状上皮细胞的顶膜面等部位，且研究也提示AQP-1和AQP-5在哮喘小鼠肺水代谢平衡中起着重要调节作用。此外，随着研究的深入，相关报道也指出AQP-1和AQP-5在细胞迁移、细胞旁路渗透性等方面也有着重要作用。AQP-1、AQP-5在肺部的广泛分布及其在肺部水液代谢等方面的重要调节作用提示其可能与肺部多种疾病的发生存在相关性。

2 AQP-1和AQP-5与COPD

COPD的发生发展多伴有气道、肺组织、肺血管炎症以及气道黏液高分泌等病理改变，而AQP-1和AQP-5在肺部的广泛表达及其对肺内水液代谢的重要调节作用，以及COPD发病后机体水液代谢障碍的出现，提示AQP-1和AQP-5在COPD的病理过程中发挥着重要作用，且针对AQP-1和AQP-5与COPD关系的研究也逐渐增加。相关研究也表明，多数COPD发生后肺组织内AQP存在不同程度的表达减少。

2.1 AQP-1和AQP-5与COPD肺部炎症

气道、肺组织/血管的慢性炎症反应是COPD发病的关键因素，也是其特征性病理生理改变。COPD在炎症细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等)、炎症因子/介质(IL-6、IL-1β、IL-8等)、C-反应蛋白等的作用下，进一步诱发肺部及气道的持续性炎症反应，使得气道和肺组织结构受到破坏，出现气流受限和肺通气功能下降的症状。

研究认为AQP可参与机体多种炎症性疾病(肺部炎症、神经系统炎症、肠道疾病等)的发生过程，是调节机体水肿、免疫细胞迁移、炎症细胞因子及炎症介质释放的新靶点[12]。程国宾等[13]研究发现，在脂多糖诱导的急性肺损伤(ALI)大鼠中，AQP-1和AQP-5的表达水平与ALI后大鼠肺组织内肿瘤坏死因子α(TNF-α)及巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)水平呈负相关，并提示ALI后大鼠肺水肿的发生与AQP-1和AQP-5的表达水平降低有关。Rabolli V等[14]研究发现敲除AQP-1可降低由二氧化硅诱发的急性肺部炎症小鼠炎症因子IL-1的释放及炎症细胞的聚集，二者研究提示AQP-1与肺部炎症反应存在相关性。此外，研究[15]发现，在吸烟的COPD患者肺实质和支气管中AQP-1与AQP-5均有表达，尤以AQP-1在肺实质内的表达更为明显，推测AQP-1在COPD的病理发展过程中扮演重要角色。祝小惠等[16]研究观察COPD模型大鼠气道内AQPs mRNA的表达与气道炎症的相关性时发现，与正常组相比，COPD模型组大鼠气道内AQP-1、AQP-5 mRNA表达均减弱，而NF-κB mRNA表达则增强，提示AQP-1和AQP-5表达减低，可影响其气道湿化功能，并干扰其表面液体的调节，导致气道炎症反应加重，从而促进COPD的发生发展。这些研究发现均表明AQP-1和AQP-5与肺部炎症密切相关，其在COPD气道、肺组织、肺血管炎症性病理发展过程中起着重要作用，其可通过调节肺组织内相关炎症因子水平对COPD的炎症反应产生影响，提示AQP-1和AQP-5可能成为COPD及其他肺部疾病抗炎治疗的新靶点。

2.2 AQP-1和AQP-5与COPD气道黏液高分泌

气道黏液高分泌是COPD的重要病理变化之一[17]，其参与了COPD的整个发病过程，研究表明COPD炎症反应可诱发气道黏液高分泌，在细胞因子、炎症介质等的影响下，可引起气道黏蛋白基因过度表达和黏液分泌细胞增生，进而导致气道黏液的高分泌。气道黏液的过度分泌使得气道纤毛清除功能受损，对吸入的细菌及颗粒等清除能力下降，造成呼吸道的反复感染，进而导致气道狭窄，通气功能障碍。临床研究也指出气道黏液的高分泌会严重影响COPD患者的肺通气功能，使得肺功能进行性下降，导致患者生活质量下降，并可提高COPD的病死率[18-21]。

近年来，相关研究指出AQP的异常表达可加重COPD的气道黏液高分泌。Song Y等[22]研究发现，AQP-5对气道黏膜下腺的液体分泌有着重要的调控作用，AQP-5基因敲除小鼠气道黏膜下腺分泌液体蛋白含量较正常小鼠明显增加。此外，研究还指出AQP-1和AQP-5表达的变化可对黏蛋白MUC5AC的合成和分泌产生影响，AQP-1和AQP-5表达的下调可引起MUC5AC表达的增加，进而使得气道黏液分泌量明显增多[23-24]。黎宛妍等[25]研究全真一气汤对COPD小鼠黏蛋白 MUC5AC、MUC5B和AQP-5表达的影响，发现其可控制COPD气道炎症和减少气道黏液高分泌，可能是通过调节AQP-5表达发挥作用。詹少锋等[26]研究也指出COPD模型小鼠AQP-5表达量明显降低，且其表达量可能与小鼠肺功能的异常程度呈正相关，即肺组织中AQP-5的蛋白表达越高，肺功能越好，反之则越差。同时，其研究也指出COPD中AQP-5的蛋白表达降低可能引起气道内水转运功能降低，在炎性因素等的刺激下易引起气道黏液分泌过多，导致气道阻塞，影响肺通气功能。上述研究进一步表明AQP-1和AQP-5在COPD气道黏液高分泌中的重要作用，其可影响肺组织内水液的正常代谢，对气道内黏蛋白等物质的合成及分泌产生影响。此外，其还可能对COPD的肺部水肿、炎症性改变产生影响，从而严重降低肺通气功能。

3 中医药干预COPD对AQP-1和AQP-5的影响

COPD在中医中属于“肺胀”“咳嗽”“喘证”等病症范畴，病位主要在肺，其病因主要为肺、脾、肾三脏亏虚，而痰浊、水饮、血瘀内阻则贯穿COPD发病全程。此外，一些外在诱因，如外感六淫、饮食不调等可诱发疾病的发生。因此，在多种因素的综合作用下，COPD病程漫长，迁延难愈。基于中医学对于COPD的认识，中医药对于COPD的治疗也有诸多报道。根据疾病的发生发展过程，对COPD进行辨证施治，多从肺论治、从肾论治、从脾论治、肺脾同治、肺肾同治、脾肺肾同治、从痰瘀论治、从肠论治等，采用中药复方、单味中药、针灸等方法。中医药对于COPD的治疗效果确切，其疗效机制主要包括调节炎症因子，降低炎症介质；平衡氧化-抗氧化系统，维持机体稳态；改善气道重塑，降低气道高反应性；控制气道黏液高分泌，降低炎症反应水平，提高机体免疫力[27-29]。

近年来，在中医药对COPD的治疗机制研究中，有学者认为AQP-1和AQP-5在其中起着重要作用，中医药疗法可通过降低COPD炎症反应及气道黏液高分泌对COPD起着关键治疗作用。如冯立志等[30]研究益气化痰方对COPD大鼠的治疗作用，结果提示其能通过上调肺泡AQP-5的表达，下调TNF-α、MUC5AC的含量，起到减少气道黏液分泌及促进水液转运的作用。黄文彪等[31]在研究电针预处理对急性肺损伤大鼠的作用时发现，电针刺激足三里穴对急性肺损伤大鼠有着明显的治疗效果，其可改善大鼠肺部炎症反应和肺水肿，并指出这种作用可能与上调AQP-5的表达相关。同时，也有研究[32]指出参七化痰方对COPD的治疗效果可能是通过共同上调AQP-2、AQP-5、AQP-6的表达，同时抑制MUC5AC的表达发挥治疗作用。此外，相关临床研究也表明通腑泻肺法对COPD急性加重期患者咯痰、气喘症状和血气指标的改善，可能与其调节 AQP-5的表达有关[33]，进一步说明中医药对 COPD的疗效机制可能与水通道转运密切相关。

4 结语

AQP-1和AQP-5与机体水液代谢密切相关，其在COPD等肺部疾病中的重要作用越来越受到诸多研究者的重视，并就其作用机制进行了多方研究，且其在中医药治疗COPD的机制研究中也有着重要作用，这提示AQP-1和AQP-5很有可能作为临床治疗COPD的新靶点并具有较好的研究前景。但目前COPD等肺系疾病的具体分子机制及其在中医药治疗COPD中的具体作用机制还有待进一步研究。目前，多数研究仅限于动物实验方面，临床报道较少，未来还需进一步加强临床相关研究，进而为COPD的临床治疗提供有力证据。