中医治疗阿帕替尼不良反应验案二则

贾火生

(泸州市中医医院 肿瘤科，四川 泸州 646000)

近年来我国恶性肿瘤发病率逐年升高，很多恶性肿瘤早期无明显症状和体征，一旦出现症状和体征，大多数患者已经发展到中晚期，失去最佳治疗机会，好多中晚期患者又不愿意放化疗，于是分子靶向治疗成了他们最后一根稻草。比起传统的放化疗，分子靶向治疗有更强的针对性，相比细胞毒类药物，分子靶向药物对正常细胞的损害较小，但是近年来分子靶向药物的不良反应也随着其广泛应用，日益突出，受到人们的广泛关注，常见不良反应主要有皮肤毒性、心血管毒性、胃肠道毒性等，还有血栓栓塞、胃肠道穿孔、肝毒性、血液性毒性、蛋白尿、甲减、神经及呼吸系统毒性等[1]，但发病较少；而现代医学主要是以对症治疗为主，疗效不肯定，不良反应较多。中医药在治疗分子靶向药物不良反应方面，疗效肯定，副作用少，值得深入研究，积极推广。

甲磺酸阿帕替尼(Apatinib，YN968D1)，是我国自主研发的分子靶向药物，是一种抗肿瘤血管生成的靶向药物，又名阿帕替尼，是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的一种新药，于 2014年10月获国家食品药品监督管理局(CFDA)批准，用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。阿帕替尼正在多种实体瘤(非鳞非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌及结直肠癌)中进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。阿帕替尼可高度选择性地竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，以c-Kit、Ret基因和c-Src基因为靶点阻断下游的信号转导，从而发挥抗肿瘤组织血管新生的作用[2]。目前，阿帕替尼已广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗中，随着其应用的不断拓展，不良反应也逐步显现出来，从Ⅰ～Ⅲ期临床试验可见，患者受试后出现最多的药物相关不良反应有高血压、蛋白尿和手足综合征等[3]；而笔者遇到的阿帕替尼不良反应为口腔溃疡、不全性肠梗阻等消化道反应，这些不良反应多为可预期、可耐受和可控，可以通过剂量中断或降低剂量来处理。笔者在临床中，经常活用经方治疗分子靶向药物阿帕替尼所致的不良反应，通过积极发挥中医辨证论治和整体观念的优势特色，效果显著，现举病案二则以资验证，并与同道分享。

1 活用半夏泻心汤治疗阿帕替尼所致口腔溃疡

半夏泻心汤摘自《伤寒论》，此方由小柴胡汤去柴胡、生姜，加黄连、干姜而成，为变和解少阳之剂和调和寒热之方。后世师其法，随证加减，广泛应用于寒热错杂、升降失调诸证。此方以辛温之半夏为君，散结除痞，又善降逆止呕；臣以干姜之辛热以温中散寒；黄芩、黄连之苦寒以泄热开痞。以上四药相伍，具有寒热平调、辛开苦降之用。然寒热互结，又缘于中虚失运，升降失常，故方中又以人参、大枣甘温益气，以补脾虚，与半夏配合，有升有降，以复脾胃升降之常，使以甘草实，是为本方的配伍特点。全方寒热互用以和其阴阳，苦辛并进以调其升降，补泻兼施以顾其虚实，此为本方配伍特点[4]。

2 验案举隅

某女，36岁，2017年8月16日初诊，左下腹部包块4年余，伴腰痛1年余，伴口腔糜烂3天。患者于4年前诊断为左下腹部转移性腺癌，未找到原发灶，曾行化疗数次；1年前，开始出现腰部疼痛，相关检查提示腰椎转移，予以盐酸吗啡缓释片控制癌痛，近一周开始服用阿帕替尼片250 mg po qd行分子靶向治疗，3天前出现口腔糜烂，伴声音嘶哑，咳嗽、咳少量白色黏稠痰，腹胀、腹痛，腹泻2～3次/天，每次少量黄色稀便，口干口苦，口淡无味，身软乏力。检查：大便常规+OB：颜色黄色，性状黏液稀便，红细胞10～15HP，白细胞>40HP，潜血(+)，镜检其他查见真菌，二便细菌培养加药敏：白色念珠菌。西医诊断：①左下腹壁转移性中分化乳头状腺癌，化疗后行分子靶向治疗中；②骨转移瘤；③肺转移瘤；④癌性疼痛(阿片耐受)；⑤肺部感染；⑥口腔溃疡。予抗感染、止痛、唑来磷酸抗骨质破坏。入院时中医诊断：癥瘕，气虚毒瘀，中药予四君子汤合膈下逐瘀汤加减，以益气活血、化瘀解毒，具体组方：党参10 g、茯苓10 g、甘草6 g、麸炒白术10 g、炒白扁豆10 g、薏苡仁15 g、山药10 g、莲子心10 g、砂仁6 g、桔梗10 g、芦根15 g、板蓝根15 g、大枣10 g、姜厚朴10 g、防风10 g、黄芪10 g。5天后患者以上症状无明显缓解，反而出现下午反复发热，体温高达39.4 ℃。西医诊断：感染合并癌性发热；但调换抗生素后仍无效，患者复查各炎性指标不高，经和药师讨论后，停用所用抗生素，予以中医中药治疗，察其舌质淡红，苔薄黄微腻，脉细、数，结合患者舌脉象，目前中医诊断：癥瘕合并口腔溃疡；证候：脾虚胃火、寒热错杂；治则：健脾泻火、寒热并调；处方：半夏泻心汤加减，药物组成：姜半夏10 g，黄芩6 g，干姜5 g，党参30 g，酒黄连10 g，大枣10 g，炙甘草20 g，细辛3 g，肉桂5 g，白芍30 g，粉葛30 g，升麻6 g，山药10 g。同时配合金蚕洗剂漱口。三剂后诸证减轻，再三剂后诸证消失。

按：患者久病脾肾亏虚，以脾虚为主，阿帕替尼为分子靶向药物，中医认为其为辛热之品，助胃火，加上脾虚不能制胃火，胃火上炎，则口腔糜烂，伴声音嘶哑，口干口苦；脾虚失运、胃失和降、肠道失司，则腹胀、腹痛，腹泻2～3次/天，每次少量黄色稀便，口淡无味；脾虚失运、聚湿成痰，痰浊阻肺，肺失宣降，则咳嗽、咳少量白色黏稠痰；气血生化无源，则身软乏力；根据中医辨证论治和整体观念，选用半夏泻心汤加减健脾泻火、寒热平调，酌加细辛、肉桂，补脾肾之阳，取“脾得阳始运，久病及肾”之意，重用粉葛升阳止泻；加白芍30 g，配合炙甘草为芍药甘草汤解痉止痛；山药加强健脾，升麻引药上行，又配合粉葛升阳止泻，故效如浮鼓。后以四君子汤合肾气丸加减调理善后。

中医一般把肿瘤归结为毒瘀内结，加上患者久病，多程化疗，正气亏虚，辨证为：气虚毒瘀，予四君子汤合膈下逐瘀汤益气活血、化瘀解毒。对于不良反应，西医一般是进行抗感染治疗，往往无效，还可能发生二重感染。此患者采用中医四诊合参，辨证准确，疗效显著。笔者认为，许多人认为中医中药无效，其实是学艺不精、辨证不准确而已，大可一笑置之。

2 柴枳承气汤加减治疗阿帕替尼所致不全性肠梗阻

2.1 柴枳承气汤方成及主治

柴枳承气汤由大承气汤加元胡15 g、柴胡10 g、木香10 g、黄芩10 g、赤芍15 g、栀子10 g组成，摘自《中西医结合治疗急腹症》。西医治疗不全性肠梗阻多采取禁饮禁食、输液、留置胃管行胃肠减压等治疗；不全性肠梗阻属于中医“肠结”范畴，中医讲究禁饮食不禁药，口服和灌肠同时进行，多有奇效。大承气汤为寒下代表方剂，在《伤寒论》中主治阳明腑实证，此证是由伤寒邪传阳明之腑，入里化热，与肠中燥屎相结，阻塞肠道，腑气不通所致。故见大便不通，频转矢气，脘腹痞满，腹痛拒按，按之则鞭，苔黄燥起刺，脉沉实等证。古人将“证”概括为“痞、满、燥、实”四证。大承气汤四药相合，即苦寒大黄和咸寒芒硝相须为用，泻热通便，以治燥实，又有苦温厚朴和苦辛枳实行气导滞，消痞除满，以治痞满，助大黄、芒硝推荡积滞，攻下热结。泻下行气并重，共奏峻下热结之功。六腑以通为用，胃气以降为顺，本方峻下热结，承顺胃气下行，故方名“大承气汤”。加上赤芍、元胡、柴胡、木香、黄芩、赤芍、栀子加强行气导滞、活血化瘀、清热解毒之功，防止肠梗阻导致局部血瘀引起组织坏死，用于阳明腑实而气胀较甚者。在煎服方法上注意先煎枳、朴，后下大黄，芒硝溶服，防止硝、黄久煎，泻下之力减弱[5]。

2 验案举隅

某男，65岁，因“胃癌剖腹探查术后5月余，伴腹胀1月余，加重1周”于2017年3月8日就诊。患者于5月余前无明显诱因出现剑突下隐痛不适，遂到“当地医院”以“慢性胃炎”诊治(具体不详)，病情未见明显好转，于2016年5月到“西南医科大学附属医院”行胃镜检查提示：胃癌(具体不详)，排除手术禁忌后，在“全麻下行剖腹探查术”，术中见癌灶已经扩散，无法行手术切除；于术后行输血治疗1次，恢复可，排除化疗禁忌后，予“替吉奥胶囊”化疗4～5周期(具体不详)，相关复查提示肿瘤进展及耐药，自行暂停继续化疗。于2016年11月2日到我院门诊部行无痛胃镜(检查号：ES161123100412)示：胃术后改变，胃空肠吻合术？胃体窦交界处新生物[胃癌]。活检：胃体窦交界处X2，病理诊断(2016-11-14病理号：162976)：“胃体”肠化萎缩性炎，部分上皮呈黏膜内癌改变。1月余前，患者无明显诱因出现腹胀，伴呃逆、纳差、身软乏力，无呕血、黑便、腹痛、吞咽困难等症状，遂到我院门诊以中药调理治疗(具体不详)，病情未见明显好转，于2017年2月21日入我院，完善胸腹部CT：①右肺及左肺下叶散在感染灶，左肺上叶肺大泡形成；②左侧肱骨头结节状致密影，考虑骨岛可能性大；③结合病史，考虑胃癌伴广泛腹水形成；④部分肠系膜肿胀、增厚，转移？⑤左侧肾盂、肾盏扩张、积水，左侧输尿管显示不清，部分似与周围筋膜黏连。考虑“胃癌剖腹探查术后广泛转移”，予以护胃、增强免疫力、扶正抗癌等对症支持治疗，9天后好转出院，住院期间开始口服阿帕替尼片250 mg qd抗癌治疗5天，无特殊不适。出院后2天，患者出现腹胀加重，伴呃逆、纳差、身软乏力，无呕血、黑便、腹痛、吞咽困难等症，再次于2017年3月8日入我科行腹部立位片：腹肠管扩张、积气，并见液平征象，考虑不全性肠梗阻。查体：神清神差，营养不良，形体消瘦，扶入病房，胸廓约呈桶状。中上腹部有一长约12 cm纵行手术瘢痕，腹软未及包块，未见胃肠型及蠕动波，无腹壁静脉曲张，腹部深压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音亢进，双下肢无水肿。舌质淡红，苔薄黄，脉沉、弦。先西医予以禁饮禁食、输液、留置胃管行胃肠减压等治疗5天后，病情无缓解，未口服任何中药汤剂。患者自述腹胀、呃逆更甚，苔黄燥起刺，脉沉实。复查腹部平片：腹内局部肠管积气、扩张，中上腹可见多发大小不等液气平面，考虑小肠梗阻，较2017-3-8片梗阻征象明显。西医诊断：胃癌剖腹探查术后广泛转移合并不全性肠梗阻；中医诊断：胃癌合并肠结，证候：阳明腑实证，治则：峻下热结，行气活血，清热解毒；处方：大黄9 g，芒硝15 g，厚朴18 g，枳实18 g，元胡15 g，柴胡10 g，黄芩10 g，赤芍15 g，红花10 g，木香10 g，栀子10 g。禁食不禁药，从胃管打入中药煎剂夹闭，同时配合灌肠、七消散塌渍腹部行气通腑。

按：患者平素嗜好烟酒，喜食肥甘厚味等刺激辛辣食物，正气受损，正气亏虚，脾胃受损，脾虚聚湿成痰，痰阻脉络，聚而成毒，瘀毒搏结于胃，发为此病。阿帕替尼为分子靶向药物，中医考虑其属于辛热之品，入里化热，与肠中燥屎相结，阻塞肠道，腑气不通，致腹胀加重，伴呃逆、纳差、身软乏力；虽然患者年老，胃癌日久，正气亏虚，但是目前阳明腑实之肠结为标，自古中医非常重视“急则治其标，缓则治其本”的治则，故投以柴枳承气汤加减峻下热结、行气活血、清热解毒。此方中，大承气汤为急下存阴之剂，峻下热结；加元胡、柴胡、木香行气导滞；赤芍、红花活血化瘀；栀子、黄芩清热解毒。治疗1周后，诸证皆除。后以四君子汤加减健脾益气、清热解毒、活血散结，调理善后。

3 讨论

有些人怀疑中医中药治疗急危重症的有效性。四川大学华西医院采用中西医结合治疗急性胰腺炎，也是以大承气汤加减汤剂口服、经胃管灌胃或中药保留灌肠，患者症状缓解快，住院时间短，费用低，手术率低，即使发生重症胰腺炎，病死率也是全球最低，所以大胆深入挖掘中医中药对某些急危重症的治疗，配合现代医学，在目前全球医学资源极度紧缺的情况下，可大大降低医疗费用，提高患者生存率，降低患者致残率。

中医一般将化疗药归属为寒性药，将靶向药归属为热性药，所以使用靶向药物后，患者容易化燥伤阴，故其不良反应一般表现为热证或虚热证或寒热错杂，临床辨证论治时，应注意先辨寒热，再辨虚实，否则效果不佳甚至加剧患者病情，本研究的两例患者使用甲磺酸阿帕替尼后，一者化火(虚火)，一者化燥伤阴液(肠燥阴亏)，无论其变证丛生，只要辨证准确，思路清晰，效如浮鼓。不过，中医治疗不良反应的病例数还不是很多，以后需要制定科学的评价指标，固定经方，进行大样本多中心的临床研究，结合各种分子靶向药物的作用机制，深入探讨各种经方的现代药理作用。

随着现代各种抗癌治疗手段的日新月异，癌症已经被世界卫生组织列为一种慢性病，不治之症的传说早已被打破，但是这些新的治疗手段的相关不良反应也逐渐显示出来，给广大癌症患者带来新的痛苦，而现代医学主要以对症治疗为主，效果不肯定，费用昂贵，新的不良反应多，而我们中医中药博大精深，正好发挥其整体观念、辨证论治的优势特色。通过深入挖掘中医经典，大胆灵活使用经方，可以给癌症患者带来不少福音，减少其痛苦，提高其生活质量，这是值得广大中医同仁深入研究探讨、发扬光大的大事。