内镜下黏膜剥离术在早期胃癌治疗中的应用进展

魏宗苹，王军，陈兆峰，王玉平，关泉林，周永宁

(1.兰州大学第一医院 a.消化科，b.肿瘤外科，兰州730000； 2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室，兰州730000)

内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)被广泛应用于早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的治疗，随着ESD的不断发展，EGC患者的预后显著改善。在EGC治疗方面，ESD具有显著的优势，ESD不仅可以明确组织学诊断，还可降低肿瘤切除后的复发率[1]。ESD可对局部病变达到整块切除，能够有效地减少复发和异时癌的发生，且ESD术后保留了胃的基本结构，与传统手术相比，术后并发症少，患者的生活质量明显改善，且患者的生存时间与传统手术治疗相当[2]。但ESD治疗仍存在一定的局限性，ESD治疗过程中可出现出血、穿孔等风险，术后可造成狭窄、复发及异时癌等[3]。对病变直径较大的患者行ESD治疗时，由于整块切除存在困难，实施碎片化切除或切缘阳性，可导致残胃癌或增加复发风险[4]。近年来，内镜治疗联合腹腔镜手术治疗在EGC中的应用被广泛研究，通过对前哨淋巴结的标记，对前哨淋巴结检测阴性的患者可采用ESD治疗或保留胃功能的局部切除术[5]，在一定程度上减少手术创伤，保留胃部结构和功能，减少了传统手术治疗后并发症的发生，如胃食管反流及倾倒综合征等[6]。实现EGC的个体化治疗，在根治肿瘤的基础上提高患者生活质量是目前肿瘤治疗的目标之一。现就ESD在EGC治疗中的应用进展予以综述。

1 EGC的定义、适应证及禁忌证

1.1EGC定义 EGC是指病变浸润深度不超过黏膜或黏膜下层，与是否存在淋巴转移及病灶范围无关。胃癌作为世界第四大常见的恶性肿瘤，其病死率位居恶性肿瘤的第二位[7]。根据2018年全球肿瘤数据统计，在我国胃癌年龄标准化，男、女发病率分别为37.1/10万和17.4/10万[8]。相对于进展期胃癌，EGC具有良好的预后，术后存活率可达95%[9-11]。但由于大部分EGC患者通常无症状或仅表现为非特异性消化道症状，EGC的诊断率仍很低，多在体检或因其他疾病就诊时通过内镜检查发现。当患者出现明显症状时，病变往往已处于进展期，故EGC的预防、早期诊断和筛查仍是目前工作的重点。

1.2EGC分型 根据病灶形态EGC可分为Ⅰ型(隆起型)、Ⅱ型(浅表型)、Ⅲ型(凹陷型)和混合型(Ⅰ+Ⅱa、Ⅱa+Ⅱc、Ⅱc+Ⅲ等)；根据肿瘤形态Ⅱ型又被分为Ⅱa型(浅表隆起型)、Ⅱb型(浅表平坦型)和Ⅱc型(浅表凹陷型)。

1.3ESD治疗的适应证 ESD是EGC患者的重要治疗手段，患者痛苦小，术后生活质量高，但行ESD治疗必须严格明确患者有无手术指征。EGC患者行ESD治疗的前提是无淋巴结转移，EGC患者淋巴结转移的发生率与浸润深度相关，病变局限于黏膜内癌时，其淋巴结转移率为2%～5%，而侵入至黏膜下时淋巴结转移率为15%～20%[12]。ESD的绝对适应证为分化的黏膜癌，病变直径<20 mm；扩大适应证为分化黏膜癌，不论病变直径大小，无溃疡；分化型黏膜癌，肿瘤直径≤30 mm，合并有溃疡；分化型黏膜下癌直径<30 mm(浸润深度<500 μm)，无溃疡；未分化的黏膜癌，无溃疡，肿瘤直径≤20 mm[13]。根据EGC指南一旦确诊患者为EGC，应首选内镜下治疗或外科手术治疗，在EGC确诊后，即使延迟6个月手术，患者也能从治疗中获益[14]。

1.4ESD治疗的禁忌证 ESD治疗的禁忌证包括：EGC患者发生淋巴结转移；肿瘤浸润深度达固有肌层；患者凝血功能差，且未得到纠正，存在出血风险；合并有全身严重疾病，不能耐受内镜下治疗[15]。抬举征阴性的患者由于肿瘤浸润深度过深或不明确，存在出血及穿孔风险，考虑为相对禁忌证。

2 ESD相关并发症

在胃镜下行ESD治疗的同时，要做好相关并发症的紧急处理措施。充分有效的医患沟通，在避免医疗纠纷中是必需的。ESD常见出血、狭窄、穿孔等并发症，远期并发症主要有异时癌及肿瘤复发，异时癌及复发的影响因素仍在研究中。

2.1出血 ESD治疗最常见的并发症为出血。出血可分为术中出血和术后出血，术后出血又分为早期术后出血和迟发性出血。有研究显示，胃癌ESD术后出血发生率为1.4%～13.5%[16]。ESD术后晚期延迟出血有关的危险因素包括溃疡、扁平粗大型、病变直径>2 cm、切除肿瘤直径>40 mm和幽门螺杆菌感染[11]；而与早期延迟出血相关的危险因素包括扁平型、溃疡、切除肿瘤直径>40 mm、人工溃疡直径>3 cm[17]；有文献报道，ESD术后出血与病变位置有关[11]，较低部位肿瘤出血风险更大[18]。对于已行ESD治疗的EGC患者应密切关注生命体征，有无呕血、黑便，定期复查血常规，尤其对于病变直径较大、人工溃疡范围广的患者。出血量小的患者可通过禁食水、药物治疗等方法止血，出血量较大或药物治疗无效时，应积极行胃镜下止血治疗或手术治疗。

2.2狭窄 ESD术后发生狭窄主要与肿瘤组织所处的位置有关，病变位于贲门和幽门环附近更易发生狭窄，或病变范围较广时发生狭窄的风险较大。ESD病变切除后缺损范围>3/4周径是发生狭窄的独立危险因素[19]，当病变范围超过周径3/4时，狭窄的发生率约为50%，且随着缺损范围的增大，发生狭窄的风险也增加[20]。但应注意正确判断患者是否存在真正狭窄，在术后早期，由于镜身通过造成的机械性创伤或病变切除后创面局部水肿可造成梗阻症状，通过禁食水、补液等治疗患者症状可逐渐消失，应注意鉴别。晚期狭窄主要为病变切除部位瘢痕形成，可根据患者梗阻症状(恶心、呕吐、腹胀)的严重程度，决定内科保守治疗或者行手术治疗解除梗阻。糖皮质激素对预防ESD术后狭窄的作用尚无定论，部分研究表明，糖皮质激素对ESD治疗后的狭窄具有预防作用[21-22]，而有相关研究表明，糖皮质激素不能预防ESD术后的狭窄[23]。对于内科治疗无效的术后狭窄，可通过支架置入扩张狭窄部位或手术介入改善患者症状。

2.3穿孔 ESD术后穿孔发生率相对较低，与发生穿孔相关的危险因素包括病变位置及浸润深度，如病变位于胃的中上部以及病变浸润深度达黏膜下深层[3]。在行ESD治疗前，应准确评估病变浸润深度，必要时可联合超声内镜检查或腹部增强CT。同时，加强术者的专业技术培训，避免不规范操作，这对于出血及穿孔的预防非常重要。国内一项调查表明，108例EGC患者行ESD的整块切除率为95.4%，完全切除率为89.8%，术中大出血率为2.8%，迟发性出血率为10.2%，术中穿孔率为5.6%，无迟发性穿孔发生[24]；葡萄牙的一项针对105例患者接受ESD治疗后的回顾性研究表明，ESD整块切除率达90%，治愈率>80%，出血率为10.5%，穿孔率为0.9%，且上述并发症均通过内镜控制，未行手术干预[2]。故ESD在EGC的治疗方面相对安全，能在最大限度切除病变的同时，减少并发症的发生。

2.4异时癌及复发 EGC患者经ESD治疗后存在发生异时癌和复发的风险。在行ESD术后，EGC患者复发率为0%～1%，且剩余的胃组织有再次发生胃癌的可能[11]。据报道，在ESD术后异时癌的发生率为5.1%～14%[25]，且异时癌的发生随着时间延长，风险逐渐增加，其累积发病率在5年时为9.5%，在10年时升高至22.7%[26]。对于病变范围较大的肿瘤组织，由于碎片化切除或切缘阳性造成残留的肿瘤细胞分化增殖，可引起局部肿瘤复发，而术后组织标本病理学检查对于切缘性质的判断可能与预测异时癌或复发有关,即切缘阳性的患者可能存在肿瘤复发或发生异时癌的风险[1]。EGC患者出现异时癌及复发的可能原因包括：ESD大体上保留了胃壁的完整性，为肿瘤的新发提供了解剖基础；ESD治疗很难保证癌组织的彻底切除，为肿瘤的复发创造了条件；在ESD治疗中可能有少部分肿瘤细胞未被彻底清除，或者患者在行ESD前就存在隐匿性淋巴结转移而未被发现，以上因素均可导致肿瘤在原部位复发或出现新发胃部肿瘤[27]。

3 ESD治疗

3.1从内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)到ESD EGC的内镜下治疗包括EMR和ESD，EMR在操作过程中需要有圈套器械辅助，因受圈套器直径的限制，EMR在EGC治疗中受限；同时，由于部分EGC患者合并有溃疡病变，会造成黏膜下组织纤维化，故在施行EMR治疗过程中会影响病变的完整切除，而ESD术式的出现解决了EGC在内镜下治疗的局限性[28]。ESD术式的出现、多种辅助装备的发展以及各种手持刀(IT刀、Hook刀、Dual刀等)装置的发明，均在辅助切除EGC病变方面起重要作用。在EGC治疗方面，ESD比EMR更具优势。首先，在病灶切除方面，ESD具有更高的整块切除率，因而具有更高的根治性切除率和更低的复发率[13]；其次，有文献报道，ESD治疗在较大病变范围的EGC中更具优势，对较大病变(直径>20 mm)可以实施整块切除[29]。由于ESD可整块切除病变，降低了复发风险；另外，ESD切除黏膜下伴纤维组织增生的病变较EMR更具有优势[24]。更重要的是，ESD治疗后复发或者发生异时癌的EGC患者仍可重复进行ESD治疗，而且可根据患者病情实现个体化治疗，也可以作为EMR术后复发患者的补充治疗手段，但由于ESD术操作复杂，手术持续时间较EMR更长，且发生穿孔的风险更大[30-31]。由于ESD操作的复杂性，难以避免各种并发症的发生，当满足下列标准中的一个条件时考虑为复杂ESD，即手术时间≥60 min，碎片化切除，不完整切除，术中出现穿孔并发症；病变直径、位置及黏膜下纤维化程度是增加ESD治疗风险的危险因素，因此在行ESD治疗前应充分评估患者病变范围、位置及黏膜下纤维化程度(病变直径>20 mm、位于胃部上1/3的EGC等)，且应安排有经验的内镜医师进行操作，避免术中及术后各种并发症的发生[32]。在复杂ESD操作时，病变范围过大或浸润较深时，瘢痕的形成可造成局部狭窄，因此，如何解除和预防狭窄是后期治疗中需要关注的问题。

3.2腹腔镜联合内镜下治疗(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastric tumors，LECS) LECS是基于前哨淋巴结标记活检而开展治疗EGC的一种方式。前哨淋巴结理论的提出对肿瘤治疗具有重要意义。对于前哨淋巴结活检阴性的EGC患者，在无明显手术禁忌的情况下可考虑使用LECS，不仅能够切除病变，还可以保留胃部结构。未分化型EGC，由于肿瘤直径>2 cm或存在脉管浸润，增加了淋巴结转移的风险，故对于病变较大的未分化型EGC通常采用腹腔镜或传统手术治疗，清扫局部淋巴结，但不排除此类做法存在过度治疗的可能[33]。一项研究表明，针对病变直径≥2 cm的未分化型EGC患者，LECS安全有效[34]，但由于样本量较小，LECS方式对EGC患者治疗的有效性仍待考证。LECS的优势可能是ESD治疗的适应证对病变直径>2 cm的未分化型肿瘤有限制，而LECS可以实现未分化型病变范围较大的无溃疡EGC患者的胃功能保留术；在ESD治疗操作过程中有发生出血、穿孔等风险，而LECS可以在术中对上述不良事件进行治疗，避免危及患者生命的并发症发生；LECS能够规避两者单独使用时的弊端，能够更精确地确定病变范围，实施肿瘤病变的整块切除，实现精准化微创治疗[35]。但由于操作复杂，相对于ESD，LECS术中所需时间较长，且由于是有创性操作，存在发生感染、腹腔脓肿、腹腔种植等风险。

3.2.1内镜下全层胃壁切除术(endoscopic full-thickness resection，EFTR) ETFR作为LECS的一种治疗方式，在EGC治疗中具有一定的优势。EFTR通过利用ESD技术确定肿瘤范围，在胃黏膜周围标记并做切口，同时沿着胃壁逐步切开固有肌层直至浆膜层，造成人工穿孔，待病变切除后可在内镜下使用金属夹夹闭创面或在腹腔镜辅助下行创面缝合(或夹闭)[36-37]。首先，病变浸润深度过深或存在黏膜下纤维化的EGC患者，在ESD治疗过程中存在病变残留或穿孔的风险，而EFTR解决了传统ESD技术的局限性；其次，EFTR技术扩大了ESD治疗的适应证，对于病变的位置及大小无明显禁忌[38]。另外，在腹腔镜治疗过程中通过浆膜层无法准确发现并难以捕捉的瘤体，可利用内镜或者联合超声内镜确定病变位置，并利用EFTR进行病变切除。目前EFTR技术主要用于胃间质瘤的切除，但EFTR技术仍适用于病变起源于上皮细胞的肿瘤(如胃癌)[39]，故对于病变浸润较深或黏膜下纤维化程度较重的EGC病变，在ESD治疗有困难时可考虑行EFTR。EFTR在实施过程中仍具有局限性，最为突出的是EFTR操作时可能人为造成穿孔，EFTR虽然有利于深部病变的完整切除，但该操作可能使胃液流入腹腔造成感染，同时肿瘤细胞通过胃壁穿孔外渗到腹腔，容易引起腹膜转移及腹腔脏器的转移[36,40-42]。近年来，随着前哨淋巴结在肿瘤治疗中的应用，LECS在EGC治疗中的技术逐渐发展，为了避免传统的EFTR在治疗时存在不良事件风险，改良的EFTR技术应运而生。

3.2.2改良的ETFR技术 传统的ETFR技术具有造成腹腔感染、腹膜转移的风险，而改良后的ETFR技术避免了上述风险。改良的EFTR技术包括反转的LECS技术、非暴露的内镜胃壁倒置术(nonexposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)、非暴露技术结合腹腔镜和内镜的手术方法。

3.2.2.1反转的LECS技术 反转的LECS技术是在ESD切除EGC病变的基础上，沿切割线将胃壁向上抬起，并用数根线固定，然后对人工穿孔进行缝合，切除后的病变从口腔取出[43]。避免了肿瘤细胞与周围脏器的接触及胃液的流出，理论上减少了腹腔感染及腹腔转移的风险，且相对于其他改良的LECS技术，反转的LECS技术操作相对简单[44]。但由于操作过程中仍需打开胃壁，不能完全避免腹腔感染及腹膜转移的可能。有研究表明，在ESD治疗过程中发生穿孔的患者在长期观察后并未发生腹腔转移的现象[45]。因此，在行反转LECS操作时人为穿孔造成肿瘤细胞外漏能否引起腹膜转移仍需大规模研究证实。由此可知，LECS技术避免以上并发症发生的重要途径是避免胃壁切开，杜绝肿瘤细胞与周围组织接触。

3.2.2.2NEWS NEWS是改良LECS治疗的一种，内镜的主要作用是切除病变的黏膜层，而联合腹腔镜可以通过切除浆肌层而达到全层切除及切口的吻合，其优势在于避免了肿瘤细胞及胃液流入腹腔引起的并发症[46-47]。Aoyama等[48]对行NEWS的42例患者随访观察发现，NEWS具有并发症少、安全性高的特点，且术后病理证实肿瘤切缘阴性，随访期间无复发。虽然NEWS过程复杂，所需时间较长，但术中出血量较少，并且保留了EGC患者的胃部解剖结构，术后并发症少见。由于NEWS切除的病变组织需要经口取出，故对病变直径有局限性，相对于传统的LECS，NEWS要求病变直径≤3 cm[46]。目前缺乏大样本的研究来证实NEWS治疗EGC的有效性，因此长期疗效、总体生存率、异时癌和复发等情况仍有待进一步研究。

4 小 结

EGC的治疗要求在根治病变的基础上，提高患者的生活质量。相关研究表明，前哨淋巴结定义的引入为EGC患者术式的制定造成很大的影响，为保留胃功能术式的探索奠定了基础，针对不同EGC患者病变大小、位置及是否存在淋巴结转移，可决定行ESD治疗、LECS、NEWS、胃癌根治术等方法，在确保根治病变的同时，最大限度地减少切除范围，避免过度治疗，从而保护患者胃肠道功能，改善患者生活质量[5]。内镜下治疗是目前EGC患者治疗的常规方法之一，不断发展的内镜技术改善了EGC患者的预后及生活质量，但由于LECS技术缺乏大样本及长期随访证据的支持，其长期疗效及总生存率仍需进一步研究。