肺表面活性物质在新生儿呼吸窘迫综合征的应用

肖小芳，彭好

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563003； 2.遂宁市中心医院儿科，四川 遂宁 629000)

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)患肺的肺泡表面出现嗜伊红透明膜，因此又称为肺透明膜病，该病多见于胎龄<34周的早产儿，胎龄越小，发病率越高[1]。NRDS是各种原因导致的内源性肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)原发性或继发性缺乏，以呻吟、气促、口吐沫、鼻扇、三凹征等呼吸困难表现为临床特点，呼吸困难一般发生在出生后6 h内，并呈进行性加重。出生后1～2 d病情最为危重，可出现呼吸衰竭、呼吸暂停。出生3 d后，绝大部分早产儿产生PS，病情缓解。NRDS严重威胁患儿的生命安全，是目前早产儿早期死亡的首要原因[2]，该病的预后差，易并发支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、新生儿坏死性小肠结肠炎、颅内出血等疾病，影响患儿近期及远期预后。我国早产儿人数居世界第二位，NRDS的发生率也较高[3]。目前NRDS主要采用PS替代疗法和辅助呼吸支持技术治疗，其中主流治疗方法为PS替代疗法，由于早产儿大多是因为肺未发育成熟引起PS原发性缺乏，因此PS替代疗法的疗效肯定。为更好地将此疗法应用于早产儿，现针对PS替代疗法的应用予以综述，以期为临床工作提供参考。

1 PS的剂型

PS由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成分泌，包含90%的磷脂，5%～10%的肺表面活性物质蛋白(surfactant protein,SP)以及少量的中性脂肪酸和糖，其中磷脂 主要是双饱和二棕榈酸软磷脂。SP分为SP-A、SP-B、SP-C以及SP-D。PS包括人工合成型和天然型(即动物源性)，两种来源的PS均能有效预防和治疗NRDS，但也有学者认为前者的效果不如后者[4]，2016年欧洲NRDS防治指南推荐应用天然型PS[5]。目前天然型PS的主要来源动物包括牛(如calfactant)和猪(如poractant alfa)[6]。目前更多的研究认为猪PS的效果较牛PS好[7-8]，但有学者认为目前并没有证据证明孰优孰劣[9]。人工合成型1代PS由于缺乏SP-B和SP-C，因而效果欠佳。2代合成型PS含有模拟SP-B或SP-C结构和作用的化合物，如Lucinactant包含Sinapultide，因此认为Sinapultide的效果优于天然SP-B。与1代相比，2代PS在降低NRDS及NRDS相关死亡率方面效果显著[6]。3代PS包含双饱和二棕榈酸软磷脂、1-棕榈酰-2-油酰基-锡-甘油-3-磷脂酰甘油、SP-B和SP-C，且由于理论上关注了天然型PS的传染性和抗原性，因此是未来的发展趋势[6]。目前已经研究出3代合成型SP——CHF5633，且在动物实验中显示良好效果[10]，2017年Sweet等[11]首次将此剂型应用于NRDS患儿，其中98%(39/40)的患儿病情明显好转，但还需要进行大样本、多中心的相关临床研究以探索最佳剂型和剂量等。

2 PS的使用时机

2.1预防性使用 2008年前，产房未普及经鼻持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)时，PS的预防性应用得到国内外学者的大力支持，认为PS的预防性使用能减少早产儿NRDS的发病及死亡，其一般针对具有高危因素的早产儿，如极低出生体重儿、极低胎龄儿，国内也有研究认为可用于胎龄>30周的患儿[12]。理论上最好在婴儿第1次呼吸前给予PS以达到最佳保护作用，但这在临床实践中很难做到。不同文献的PS给药时间略有差异，但一般都是在婴儿出生15 min至2 h给药。近年来，随着产前激素和产房CPAP的广泛应用，PS预防性使用受到质疑，Blennow和Bohlin[13]指出，与早期使用CPAP相比，PS的预防性使用不仅不能增加临床有益结果，还存在导致肺损伤的风险。Sardesai等[6]认为，PS的预防性使用与死亡或BPD的风险增加相关(RR=1.13,95%CI1.02～1.25)。有研究认为，41%胎龄24～27周的患儿使用CPAP后不需要使用PS[14]。有研究认为越早使用CPAP对患儿越有利[15-16]。我国2017年的专家共识也指出，应对有自主呼吸的早产儿行CPAP治疗，将PS作为补救性治疗手段[17]。CPAP是替代插管和预防性使用PS有效、安全的方法[18-19]，其适用范围广，可用于超早产儿[15,20-24]，对于胎龄24～25周的早产儿疗效较好[22]。

2.2补救性使用 目前许多学者支持CPAP失败后补救性使用PS，补救性使用有早期与晚期的区别。美国2014年的指南指出,早期补救性使用是指出生后1～2 h使用PS，晚期补救性使用是出生后2 h后使用PS[25]。而Rong等[19]认为，早、晚期补救性使用的时间为出生后2 h内和出生后2～6 h。Bahadue和Soll[26]认为早、晚期补救性使用的分界点为2 h。有研究建议若出生后2 h内吸入氧浓度为0.30～0.35，则认为CPAP治疗失败，应给予补救性使用PS[27]。多中心随机试验显示，对于病情稳定，在CPAP辅助通气下的早产儿，早期和晚期补救性使用PS的效果相似[19]。有Meta分析显示，早期CPAP联合补救性使用PS与预防性使用PS的效果相似，推荐前者[8]。Bahadue和Soll[26]关于早期与晚期补救性使用PS的研究显示，前者可降低慢性肺疾病的发生率和死亡率。迟明等[28]认为，早期补救性使用PS可明显提高氧合等作用。Koh等[23]认为，当患儿胸部X线片呈明显NRDS征象，且吸入氧浓度分数≥0.3才能维持经皮血氧饱和度≥80%时应该补救性使用PS。有学者支持产房早期使用CPAP，必要时早期补救性使用PS，最好在出生后2～3 h[27]。Hasco⊇t等[29]的研究显示，晚期补救性使用PS不能阻止BPD的发展，但早产儿在1岁内呼吸道疾病的发病率降低。

3 PS的剂量

目前PS多用于补救性使用。有研究提示，高剂量的猪PS(200 mg/kg)能更快、更好地改善氧合，减少重复给药以及颅内出血等并发症的发生和死亡[8,21,27,30]，而高剂量的牛PS(100 mg/kg)具有缩短机械通气时间、改善预后的作用[31]。2019年欧洲NRDS防治指南推荐首次剂量为猪PS 200 mg/kg[7]。虽然单次高剂量的表面活性剂可维持数日，但部分婴儿因快速分解代谢、极端早产或严重病情导致需要重复剂量，重复给药可以降低气胸和死亡的风险，但尚不清楚两次以上重复剂量是否有益[21]。李科纯等[32]建议牛PS的剂量为40～100 mg/kg，12～24 h后可考虑重复给药，最多使用3次；猪PS的剂量为100～200 mg/kg，12 h后可考虑重复给药，剂量为100 mg/kg，使用剂量最多为300～400 mg/kg。郑小瑜和郑兴惠[33]的研究使用的是猪PS，剂量200 mg/kg，然后根据患儿临床表现和胸部X线片判断是否重复给药，剂量为100～200 mg/kg，PS总使用量≤400 mg/kg。2019年欧洲NRDS指南建议只在有持续NRDS证据(如高浓度氧依赖)时才给予第2次剂量[7]。荣箫等[34]报道，当患儿持续需氧或需要机械通气时考虑重复用药。

4 PS的给药方法

过去PS均是通过气管插管给药，这种方法导致婴儿长时间不能脱离呼吸机，增加BPD的发生率，对婴儿损伤大，并影响远期预后。目前研究认为轻中度的NRDS应该尽量使用创伤性小的给药方法[35]。

4.1INSURE技术(插管-PS-拔管-CPAP) INSURE技术在2007年的欧洲NRDS防治指南中首次被正式提出，之后INSURE技术因能降低机械通气率而被广泛用于临床。气管内滴入给药，可使用球囊手动通气，也可直接使用呼吸机机械通气，有研究显示后者对患儿的影响较小，疗效较稳定[33,35]。蔡志勇等[16]根据使用INSURE技术的时间将其分为早期使用和晚期使用，出生后1 h内使用为早期使用，持续使用CPAP直至出现NRDS症状才使用INSURE技术为晚期使用。该研究认为晚期使用对具有高危因素的早产儿预后更好，能降低肺炎的发生率[早期使用发生率为50%(12/24)，晚期为20.8%(5/24)][16]。需要注意的是，该方法需要气管插管，属于有创操作，具有一定风险，可导致脑电活动受抑制、血流动力学不稳定等[16,18]。在某些情况下INSURE技术的失败率较高，如用于体重<1 kg的患儿，失败率高达28.6%；而用于体重≥2 kg的患儿，失败率为4.8%[36]。严重的NRDS因肺泡气体交换功能严重受限而导致INSURE的失败率升高，因此认为INSURE技术可能主要适用于出生后NRDS较轻或临床症状较轻的婴儿，更严重的病例可能需要直接行机械通气[23]。Isayama等[37]的研究认为，早期使用INSURE不会增加慢性肺功能障碍的发生率和死亡率。鉴于INSURE技术相对复杂和昂贵，在资源受限地区优先使用CPAP，但考虑到CPAP的高失败率和INSURE的潜在优势，一些专家会优先考虑早期应用INSURE技术以便及时给予PS，从而减少慢性肺功能障碍的发生。

4.2LIST(less invasive surfactant therapies) LIST包括LISA(less invasive surfactant application)和MIST(minimally invasive surfactant therapy)。欧洲的医院广泛采用LIST技术[38]。More等[18]提到LIST能降低气管插管率，增加药物回流，对BPD无影响，用于<28周的患儿可能是安全有效的。Kribs等[24]研究23～27周的患儿使用LISA的效果，结果发现LISA不能降低BPD的发生率。但有部分学者认为LISA能降低BPD的发生率[39-42]。Isayama等[42]的Meta分析纳入30项试验、5 598例早产儿，该研究认为LISA能降低BPD的发生率。Rigo等[41]的研究提到LIST用于<29周的患儿能显著降低BPD的发生率；用于<27周的患儿，大部分会发生经皮血氧饱和度降低。Niemarkt等[27]对LISA进行了改进，其使用了一种成人血管导管，从而避免使用Magill镊子，这种方法称为MIST。除导管不同外，MIST与LISA还有一个差别是前者在操作过程中未使用无创呼吸支持，而后者使用。荣箫等[34]认为，MIST和LISA的主要区别是导管不同，MIST技术较LISA更易掌握，更具有操作性，熟练之后10 s内基本可完成置管。Gengaimuthu[43]提到，MIST较INSURE技术能显著降低出生后72 h内的机械通气率(32.3%)和BPD发生率(34.4%)。Maiwald等[44]开发了一种软导管，可不借助Magill镊子给药。总之，LISA和MIST均对改善死亡等不良事件有益。2019年欧洲NRDS指南推荐将LISA作为CPAP下有自主呼吸的病情稳定患儿的最佳PS给药方法[7]。

4.3其他给药方法 有学者使用喉面罩给药(laryngeal mask airway,LMA)(喉罩是一种声门上装置)。研究表明，LMA给药可使婴儿的氧合更好，治疗失败率低于通过INSURE给药的婴儿[30%(9/30)比77%(23/30)][27]，LMA适用于>29周且体重>1 000 g的早产儿[6]。有学者将LIST与LMA结合，发明了CALMEST法[27]。经喉给药不能确定进入肺内的药量[18]。雾化给药尚在研究中，其是真正无创给药方法，但目前雾化给药浪费大，PS易经口鼻流失，进入肺内的PS量少(4%～5%)，且雾化给药易使PS在肺内分布不均匀[27,32]。More等[18]认为雾化给药无益处，但也有研究认为雾化给药的耐受性好且能降低气管插管率[45]。2019年欧洲NRDS指南指出雾化给药是有可能的，目前有临床试验表明在CPAP下雾化给药可降低患儿对机械通气的需求[7]。

5 PS给药前镇静

给药前使用镇静药可减少患儿因咳嗽和呕吐导致的药物反流，同时可减轻患儿的不适感，降低患儿的疼痛评分[27]。因此，目前有学者支持PS给药前使用镇静药。由于INSURE技术对患儿自主呼吸的要求低于LISA，因此INSURE技术使用镇静药的概率大于LISA技术。Langhammer等[46]的研究表明，采用INSURE技术的患儿镇静药的使用率为54%(80/148)，而采用LISA的患儿镇静药的使用率为28%(50/148)。2016年新生儿操作性疼痛预防与管理指南推荐INSURE前使用镇静药[38]。虽然INSURE 前使用镇静药会增加拔管困难的风险，但大部分临床医师还是倾向于使用镇静药[7，38]。关于LISA操作前是否使用镇静药，Niemarkt等[27]和Kribs[47]的研究认为，给药前使用镇静药不适用于LISA，镇静药会增加LISA的失败率，从而增加气管插管率，这可能是因为镇静药所抑制的自主呼吸是LISA实施过程中必须具备的条件。Descamps等[48]对35例LISA前使用镇静药的病例进行回顾性研究发现，LISA前使用镇静药的不良反应是轻微、短暂的，因此LISA前使用镇静药可能是可行的。2019年欧洲NRDS指南指出，LISA前使用镇静药具有技术上的可行性，可减少患儿的不适感，但又可增加CPAP的失败率，因此目前对于LISA前是否给予镇静药尚无统一说法，只能靠临床医师根据不同的情况综合利弊决定是否使用[7]。目前人们关注的镇静药的不良反应主要是自主呼吸抑制导致的INSURE和LISA失败的问题，镇静药对患儿其他神经毒性也值得进一步研究。

6 结 语

早产儿NRDS的治疗方法与早产儿的存活和预后关系密切。PS替代疗法仍是目前NRDS的主要治疗方法，目前推荐天然型PS早期补救性使用，大部分学者推荐猪PS 200 mg/kg，牛PS 100 mg/kg为首次剂量，可视情况给予重复剂量PS，提倡LISA、MIST等微创给药方法。个体化治疗方案可能是未来的一个研究方向，可根据患儿胎龄、体重等进行更细致的分层研究。真正意义上的无创方法——雾化给药，需要雾化器等设备的支持，因此雾化器是一个重要的研究方向。专家已经证实SP-B缺失与NRDS及BPD的发生发展相关，因此基因治疗有望成为未来的治疗手段[49]。此外，联合产前预防、产房支持以及呼吸支持技术的综合性治疗可以更好地改善NRDS早产儿的预后。