胃癌相关炎症因子研究进展

翟文萍，董超男，王雪野

(1.长春中医药大学，长春 130117； 2.吉林省人民医院药物临床试验机构，长春 130021)

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率均居全球恶性肿瘤前列[1]；其中，中国胃癌的发病率仅次于肺癌居第二位，病死率居第三位，且其发病率和病死率呈逐年上升趋势，对人类的生活质量和生命安全造成严重危害[2]。因此，有效的诊断及治疗方法对胃癌患者至关重要。胃癌的治疗以手术切除为主，但大多数胃癌患者发现时已处于中晚期，手术治疗效果有限。而化疗是治疗胃癌的另一重要治疗手段，但由于缺少对胃癌敏感的化疗药物，目前胃癌患者的临床生存获益仍较低。近年来，肿瘤免疫治疗得到迅猛发展，并逐渐成为肿瘤临床治疗的热点。而关于胃癌的靶向免疫治疗仍有一些问题亟待解决，通过对胃癌的发病机制进行深入研究，可以为胃癌的诊断和治疗提供重要理论依据。胃癌的发生发展是一个逐渐演变的过程，是多种因素共同作用的结果，慢性炎症作为胃癌的常见诱发因素，在胃癌进展过程中起重要作用。在慢性炎症反应中，炎症细胞释放大量炎症因子，从而激活细胞信号转导通路，改变细胞生存微环境、调控细胞代谢过程，进一步促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移[3]。现就胃癌相关炎症因子的研究进展予以综述。

1 慢性炎症反应

自Virchow首次提出肿瘤与炎症之间存在联系以来，越来越多的证据表明，慢性炎症可增加恶性肿瘤的患病风险[4-7]。如幽门螺杆菌感染是胃癌的常见诱发因素，它可通过多种机制造成胃黏膜损伤，促进癌前病变(慢性萎缩性胃炎)发生。幽门螺杆菌感染后，定居于机体内不易被清除，同时其通过自身致病因子介导胃黏膜发生持续慢性炎症及免疫反应损伤胃黏膜，产生一系列病理生理变化，促进胃癌的发生[8]。在慢性炎症反应中，与胃癌相关的炎症因子主要包括白细胞介素(interleukin，IL)(IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-32)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β、趋化因子及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。

2 与胃癌相关的血清炎症因子

2.1IL IL是一类由淋巴细胞、巨噬细胞等多种细胞产生的蛋白质超家族，在1979年国际淋巴因子会议上被首次统一命名为IL。截至目前，已至少有38种IL成员被命名，且随着研究进展还会不断有新的IL成员被发现。IL具有多种生物学功能，它在参与细胞间信息传递、调节免疫应答及调控炎症反应中均起重要作用。其中，与胃癌进展密切相关的IL主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-32。

2.1.1IL-1 在炎症反应条件下，IL-1可由单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌。IL-1β是IL-1的一种主要活性形式，它参与了调节机体的炎症反应和免疫功能，并在其中发挥重要作用。IL-1β 与受体结合后，不仅能够增加细胞对外界刺激的应答能力[9]、抑制胃酸的分泌、促进由幽门螺杆菌引起的胃黏膜局部的炎症反应和胃黏膜萎缩[10]，还具有促进血管生成和通过IL-1受体相关激酶途径介导信号转导调节相关基因表达(核因子κB)的作用[11]，进一步导致胃癌的发生。Takashima等[12]研究发现，IL-1β信使RNA在幽门螺杆菌感染阳性患者胃黏膜中的表达水平明显升高，IL-1可通过抑制胃酸分泌促进慢性胃炎进展为胃癌。江绍伟等[13]也证实，IL-1β基因多态性可增加罹患胃癌的风险。El-Omar等[14]研究表明，IL-1β 和IL-1受体拮抗基因多态性在幽门螺杆菌感染引起的胃炎和胃癌发生中起重要作用。Drici等[15]研究证实，IL-1β基因多态性与阿尔及利亚人群幽门螺杆菌相关性胃炎和胃癌的危险性之间也存在相关性。

2.1.2IL-6 IL-6是由单核-巨噬细胞、血管内皮细胞、T淋巴细胞等产生的具有多种生物学功能的一种免疫调节因子。IL-6与其受体(IL-6受体)结合激活信号转导及转录激活因子和促分裂原活化的蛋白激酶信号转导途径，调控靶细胞基因表达，实现其生物学功能，使细胞生长、分化、增殖及凋亡失去正常基因程序控制，从而导致肿瘤的发生。同时，IL-6还可诱导VEGF的表达，促进新生血管形成，有利于肿瘤细胞的生长和转移，进而促进肿瘤的发展[16]。Jang等[17]通过研究证实，胃癌患者血清IL-6、VEGF及C反应蛋白水平明显高于正常人群。赵向阳等[18]研究发现，胃癌患者IL-6的表达水平明显升高，有助于胃癌的早期诊断。

2.1.3IL-8 IL-8又称CXC趋化因子配体8，它是一种具有趋化中性粒细胞作用的炎症因子，可由巨噬细胞、上皮细胞等多种细胞分泌。在有关胃癌的研究中发现，IL-8具有促进肿瘤细胞黏附和迁移的功能，并可通过激活核因子κB和蛋白激酶B信号通路调控细胞的生长、分化及凋亡[19]。另有研究发现，胃癌患者胃黏膜中IL-8的表达水平明显高于正常人，且其表达水平与肿瘤的新生血管形成呈正相关[20-21]。

动物实验表明，在裸鼠胃壁内注射经IL-8转染的肿瘤细胞，可促进胃黏膜恶变及新生血管形成[22]。有研究证实，IL-6和IL-8的表达水平较低,胃癌患者经阿帕替尼治疗后可能获得较长的生存时间[23]。因此，抑制IL-8的表达有助于控制肿瘤细胞的生长和转移，并改善患者预后。

2.1.4IL-18 IL-18属于IL-1家族，是一种具有多种生物学活性的免疫调节因子，在细胞增殖和分化、免疫应答及慢性炎症反应中均具有重要作用。Tas等[24]研究显示，IL-18在胃癌患者中的表达水平明显高于正常人群。有研究发现，幽门螺杆菌感染阳性患者IL-18信使RNA的表达水平较高[25]。IL-18不仅能够促进血管的生成，为肿瘤细胞的生长提供丰富的营养，还有利于肿瘤发生血行转移[26]。此外，IL-18还可帮助肿瘤细胞发生免疫逃逸及产生免疫耐受，避免肿瘤细胞被机体杀伤，有助于肿瘤细胞的发生发展[27]。因此，IL-18不仅可作为胃癌诊断的参考指标，且IL-18在胃癌进展中的作用机制也可作为一个潜在的治疗靶点。

2.1.5IL-32 2005年，Kim等[28]将其在研究中发现的一种新型IL命名为IL-32。IL-32可由自然杀伤细胞、T淋巴细胞等多种细胞分泌，可分为IL-32α、IL-32β、IL-32γ、IL-32δ四种形式。在炎症反应过程中，IL-32主要起促进作用，有利于慢性胃炎的发生。IL-32与癌症的关系密切，在多种癌组织中存在高表达，可通过激活p38促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB/信号转导及转录激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B等途径引起一系列级联反应，影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移，从而促进肿瘤的发生、发展。在胃癌中，IL-32可通过诱导IL-8、VEGF的表达，间接促进肿瘤血管的生成；同时，IL-32还可通过增加蛋白激酶B、β联蛋白和缺氧诱导因子-1α活性而增加肿瘤的转移潜能[29]。有研究发现，在胃癌组织中，IL-32表达阳性患者的肿瘤浸润深度和淋巴结转移频率较高,表明IL-32表达与胃癌患者的临床特征具有相关性[30]。因此，检测IL-32的表达水平有助于判断胃癌的进展及整体预后情况。

2.2TNF-α Shalby等[31]于1985年将活化的单核-巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α。TNF-α是人体重要的免疫功能调节剂，具有多种生物学功能，可以通过杀死肿瘤细胞来抑制肿瘤生长[32];还可以通过诱导细胞增殖和分化以及抑制细胞凋亡来促进肿瘤发展[33]。TNF-α对肿瘤的双重作用主要与其浓度有关。 在慢性炎症反应中，TNF-α可通过与TNF受体(包括TNF受体1、TNF受体2)结合激活相关细胞信号转导途径，如c-Jun氨基端激酶和核因子κB的激活可调节细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡和促进细胞迁移等。通过上述一系列级联反应，TNF-α可促进胃癌的发展。 另外，TNF-α还可诱导血管重构，促进肿瘤细胞的增殖转移，并与其他细胞因子、血管生长因子等协同作用造成遗传物质损害。 TNF-α还可抑制胃酸分泌、促进幽门螺杆菌的增殖扩散，从而导致患者出现更严重的萎缩性胃炎，随着胃酸分泌量减少，形成恶性循环，最终导致胃癌的发生[33]。有研究表明，胃癌患者血清TNF-α水平远高于其他胃部良性疾病患者和正常人群，且与胃癌分期及淋巴结转移具有相关性[34]。另有实验性研究显示，对经荧光蛋白标记的胃癌大鼠注射TNF-α，能够促进癌细胞向腹膜进行转移[35]。因此，胃癌患者的TNF-α检测在胃癌的进展和预后中起重要作用。

2.3TGF-β TGF-β属于TGF-β超家族成员，在细胞的生长分化、促进血管形成、损伤组织修复等方面具有重要的调节作用[36]。TGF-β通过与细胞表面的TGF-β受体结合，激活TGF-β-Smads信号转导通路，调控基因表达，控制细胞的生长增殖、分化和凋亡,其中任一环节出现问题均可促进肿瘤的发生。有研究发现，在多种肿瘤中存在TGF-β表达水平升高，表明TGF-β对肿瘤的发生发展及预后可能产生重要影响[37]。在恶性肿瘤发生的早期，TNF-α可促进肿瘤细胞增殖；但在进展期恶性肿瘤中发现，TGF在肿瘤细胞与细胞外基质相互作用和肿瘤新生血管生成等方面具有促进作用，同时TGF-β还可抑制机体免疫功能，从而促进肿瘤的进展和转移[38]。解刚强等[39]研究发现，TGF-β可诱导胃癌细胞发生上皮-间充质转化，这一过程有赖于Wnt3a/β联蛋白信号通路的激活，从而增加胃癌细胞的侵袭能力，有利于胃癌发生转移。柴华[40]研究发现，胃癌患者组织及血清中TGF-β1表达明显上调，且TGF-β1表达水平与胃癌的生物学行为密切相关。

2.4趋化因子 趋化因子是能够趋化和诱导白细胞的一些低分子量蛋白质，可分为CXC、CC、C及CX3C四大类。有文献报道，趋化因子在肿瘤的发生发展中具有重要作用，可改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞增殖、转移[41]。王鹏飞等[42]对胃癌微环境中趋化因子的差异表达情况进行研究发现，胃癌组织中相关趋化因子及其受体的表达与邻近正常组织存在明显差异，并可对免疫应答、炎症反应及趋化因子信号调节通路产生重要影响；同时还发现，胃癌分化程度越高，CXC趋化因子配体17表达水平越高，提示胃癌分化程度与CXC趋化因子配体17呈正相关。CC趋化因子配体5主要由肿瘤浸润的淋巴细胞分泌，并非来源于肿瘤细胞，其对胃癌细胞的增殖起促进作用，并具有一定的剂量依赖性。CC趋化因子配体5在胃癌晚期存在腹膜转移的患者中高表达，提示患者生存期较短[43]。CC趋化因子配体22、CXC趋化因子受体7等均具有趋化血管内皮细胞、诱导新生血管形成的作用，可以促进肿瘤的进展与转移[44]。另外，由于CC趋化因子受体1和CC趋化因子受体5均与胃癌的生物学特征有关，故两者在胃癌组织内的高阳性表达率提示患者的恶性程度较高、预后较差[45]。此外，单核细胞趋化蛋白1/CC趋化因子配体2、CC趋化因子配体11及CC趋化因子配体20等趋化因子在胃癌的发病中也具有一定的作用，但是其作用机制尚未明确。

2.5VEGF 1989年，Ferrara和Henzel[46]将其发现的具有独特的促进血管内皮细胞生长、增殖作用的一种新物质命名为VEGF。VEGF家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子；与VEGF特异性结合的受体称为VEGF受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，主要包括3类：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，VEGFR2在血管生成过程中起主要信号转导作用。VEGF在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，其作用机制主要包括：①VEGF可通过与VEGFR结合，激活相关途径，调控血管内皮细胞的生长、增殖及新生血管生成，为肿瘤细胞生长提供丰富的营养物质，还有利于肿瘤细胞通过血管随着血液流动发生远处转移；②VEGF又称为血管通透因子，可增加血管通透性；③VEGF-VEGFR介导的信号转导通路，还可促进肿瘤细胞增殖，增加其运动活性和侵袭能力。有学者发现，VEGF与VEGFR2结合后，可通过激活下游玻连蛋白表达，以不依赖血管生成的方式促进胃癌细胞的增殖、侵袭能力[47]。韩艳萍等[48]研究发现，在胃癌组织中VEGF表达水平明显升高，且VEGF表达水平的高低与胃癌的临床病理特征(如肿瘤大小、临床分期、转移)具有重要关系，而与胃癌的组织类型无关。胃癌存在淋巴结转移情况，严重影响胃癌患者的预后。国内外已有大量文献报道，VEGF与胃癌淋巴结转移具有相关性[49-51]。Chen等[52]研究发现，胃癌淋巴管生成可能通过蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白-VEGF-C/VEGF-D轴进行调控，有助于胃癌发生淋巴结转移。王静文等[53]通过研究发现，VEGF-C与VEGF-D的比值升高和胃癌淋巴结转移之间存在密切联系。上述研究结果均表明，VEGF在肿瘤进展中具有重要作用，可促进肿瘤细胞的生长、增殖、运动，有利于肿瘤发生远处转移和淋巴结转移。而通过拮抗VEGF作用可发挥抗肿瘤效应，以VEGF为靶点的抗肿瘤血管生成的治疗手段目前已应用于临床，可明显改善患者预后、提高患者生存质量以及延长患者生存时间。

3 小 结

近年来，肿瘤免疫治疗取得迅猛发展，并逐渐形成一种新兴的临床抗肿瘤综合治疗模式。肿瘤免疫治疗的机制主要是通过调节机体免疫系统功能发挥抗肿瘤效应。慢性炎症反应和炎症因子与胃癌的发生发展及预后之间存在密切联系，针对炎症反应和炎症因子在胃癌进展中的作用机制进行探索，可以为胃癌的诊断和免疫治疗提供新思路。但由于慢性炎症反应和炎症因子在胃癌发生发展过程中的分子作用机制十分复杂，某些炎症因子(如TNF-α)在肿瘤进展过程中还具有双重作用，且炎症因子之间也存在相互影响，故未来需进行深入研究。