肥胖相关性肾病的治疗进展

杨阳，杨宗璐，柯亭羽

(昆明医科大学第二附属医院内分泌科，昆明 650101)

近年来，全球肥胖发病率逐年升高[1]，而随着人们经济状况和生活方式的改变中国肥胖人群也呈迅速增长趋势[2]。肥胖是一种复杂的多因素疾病，与冠心病、高血压、高血脂等疾病密切相关，其被描述为一种全球性流行病并将成为21世纪全球最大的公共卫生问题。肾脏作为肥胖的靶器官,是慢性肾脏病重要且独立的风险因素[3]。自1923年开始，研究人员一直在研究肥胖和肾脏疾病之间的关系。Preble[4]对1 000例肥胖未并发肾炎的患者进行研究发现，410例患者表现为蛋白尿。1974年，Weisinger等[5]首次报道了肥胖与肾病综合征之间的关系。Kovesdy等[6]的研究也表明，肥胖可导致肾脏损害。近年来，Mascali等[7]研究发现英国和德国分别有13.8%的超重人群和24.9%的肥胖人群出现肾脏疾病，在美国这一比例更高。肥胖引起的肾脏病被称为肥胖相关性肾病(obesity-related nephropathy，ORG)，随着肥胖在全球的流行，其发病率也随之升高[8]。ORG起病相对隐匿，其突出临床表现为蛋白尿，并伴随肾血流量和肾小球滤过率增加[9]。在肾活检组织中可以观察到肾小球肥大和局灶节段性肾小球硬化病变，虽然ORG的临床过程不如糖尿病肾病严重且进展缓慢，但仍可以进展至终末期肾衰竭[10]。现就ORG的发病机制和治疗进展予以综述。

1 ORG的发病机制

1.1肾血流动力学改变 ORG的发病机制复杂。其中，最重要的发病机制为肾高滤过、高压力和高灌注[11]。肾脏的血流动力学由肾小球滤过率、肾血浆流量和滤过率间接测量，肥胖患者的肾血管扩张和传入小动脉的肾血浆流量增加。肥胖患者肾小球传入小动脉的血流量增加，引起肾小球高压，导致毛细血管壁应激、基膜扩张、肾小球肿大和滤过。长期的高滤过、高压力和高灌注使肾小球毛细血管壁张力增加，从而使内皮细胞、上皮细胞及系膜细胞损伤，进一步导致蛋白尿、肾小球肥大及硬化、间质纤维。Xu等[12]研究发现，在肥胖早期即可以发生血流动力学变化，且肥胖组的肾小球滤过率和肾血流量均高于对照组。另有研究表明，钠通过钠-葡萄糖协同转运蛋白的重吸收使致密斑与远端肾小管的钠负荷降低，从而刺激管球反馈，引起入球血管舒张和肾小球滤过率升高导致肾小球超滤过，造成肾损伤[13]。

1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的过度激活 肾脏和脂肪组织均含有RAAS的主要成分，且脂肪组织产物(血管紧张素原)可增加RAAS的活化。RAAS过度活化可导致钠的过度再吸收，从而造成肾性高血压和超滤过。RAAS中的血管紧张素Ⅱ既可刺激管腔Na+-H+交换器和基底外侧Na+，K+-ATP酶，增加近端小管对钠的再吸收，也可激活上皮性Na+通道，使远端小管对Na+的再吸收增加，还可以直接激活盐皮质激素受体，从而促进Na+的再吸收[12]。同时，血管紧张素 Ⅱ 和醛固酮水平的升高限制了传出小动脉，从而进一步增加了跨毛细血管的液压差和肾小球滤过率。此外，血管紧张素 Ⅱ 能促进转化生长因子-β的产生，导致肾纤维化和足细胞凋亡[14]。在肥胖个体中，肾交感神经系统也被过度激活导致钠潴留，主要表现为与肥胖相关的3个因素(瘦素、低脂联素水平和阻塞性睡眠呼吸暂停)激活肾交感神经系统[3]。

1.3脂肪因子紊乱 人体的脂肪组织已被公认为是最活跃的内分泌器官，它可以分泌许多脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素，白细胞介素-6、白细胞介素-10、血管生长因子和肿瘤坏死因子等，这些脂肪因子可以促进慢性肥胖患者的低度炎症，最终导致肥胖患者的肾结构和功能变化[15]。其中，瘦素主要由白色脂肪产生，作用于下丘脑的中枢下丘脑瘦素功能性受体并与之结合过度激活交感神经系统，从而诱导肾血流动力学变化和肾损伤[16]。同时，瘦素还可以刺激转化生长因子-β的表达，而转化生长因子-β是细胞外基质积聚、系膜细胞增殖和进行性肾小球硬化的主要驱动因素，所以产生肾脏纤维化损伤[3，17]。抵抗素是单核细胞巨噬细胞产生的一种促炎因子，它可增强胰岛素抵抗。有数据表明，脂肪组织来源的脂联素主要通过脂联素1型受体和由腺苷一磷酸活化蛋白激酶控制的信号转导途径来维持足细胞的稳定，它是一种肾脏保护因子，可以抗炎和改善足细胞的功能[18]。但随着人群体质指数的增加脂联素水平逐渐降低，从而使肾小球滤过屏障容易受到损伤[19]。

1.4其他 Szeto等[20]证实，线粒体功能障碍是高脂饮食引起肾脏病理的主要原因。肾脏脂质沉积和脂肪酸β-氧化的下调通常存在于肥胖小鼠和肥胖人群中，肾脏脂质沉积和脂肪酸β-氧化的下调使得线粒体β-氧化受限和细胞脂质积聚，从而促进了足细胞凋亡和损伤[21]。腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶活化可以减少肾小球系膜基质扩张，降低促纤维化和促炎症标志物的水平[22]。ORG人群中，线粒体功能障碍导致其还可以使腺苷一磷酸依赖的蛋白激酶活性降低并产生活性氧类，使肾小球系膜基质扩张，促纤维化和促炎症标志物水平升高。有研究表明，足细胞的胰岛素活性在肾小球功能和形态、细胞骨架重构和生存中起重要作用，在ORG人群中足细胞明显受损并存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可引起肾脏损害，包括内皮功能障碍、血管通透性增加、蛋白质运输、系膜增生、肾肥大和内皮细胞增殖增强[23]。同时，胰岛素抵抗产生胰岛素血症可通过激活远端小管上皮细胞Na+通道，使钠盐的重吸收增加从而造成钠潴留。此外，胰岛素抵抗还可以造成代谢综合征、脂肪细胞因子失调和轻度的系统炎症[23]。

2 ORG的治疗方法

目前，减轻体重和阻断RAAS是治疗ORG的两种有效方法，其最终目标是减缓肾小球滤过率下降，以延迟终末期肾脏病进展。而胰高血糖素样肽-1受体激动剂、抗氧化剂(抗氧化肽SS-31、番茄红素和褪黑激素)、线粒体靶向治疗[20]和改善肠道微生物菌群也可能有助于ORG的治疗。在肥胖患者中，存在叠加在ORG上的各种肾脏病理学，故肾脏活组织检查有助于对ORG患者进行适当的管理和预后判断[24]。但由于肾脏活组织检查是有创检查，在ORG患者中较少使用，所以难以准确对ORG患者进行管理。

2.1减轻体重 体重减轻诱导的肾脏保护可能与以下几个因素有关，包括抑制全身性慢性炎症和使脂肪细胞因子谱正常化[3]。适度的饮食限制可以使脂肪细胞因子水平趋于正常[25]，已有研究发现低热量的饮食可以改善实验性肥胖和糖尿病动物的肾脏组织学改变[26]。然而，尚不清楚在人类中是否发生类似效果。有研究表明，减肥手术可以使肾小球滤过率平均下降24%，改善高滤过状态并显著降低白蛋白尿；同时该研究还表明，减肥手术可通过降低血尿酸、三酰甘油水平及血压进一步延缓ORG的发展[27]。Friedman等[28]研究发现，ORG患者行减肥手术后，无论患者慢性肾脏病的风险处于何种阶段，其肾功能和尿蛋白均有明显改善。此外，减肥手术可能导致严重的肾脏并发症，如肾结石、草酸盐肾病和急性肾脏损害[29]。以上研究表明，减肥有利于改善肾小球滤过率，但这些研究随访时间短且样本量小，故需大量的前瞻性随机对照试验证实。

2.2减少尿蛋白 这里主要介绍RAAS抑制剂和胰岛素增敏剂。RAAS抑制剂通常用于治疗蛋白尿和糖尿病肾病的患者，可以减少尿蛋白，降低ORG患者慢性肾脏病的患病率[3，30]。在回顾性研究中，肥胖伴蛋白尿或ORG蛋白尿患者在使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗后，尿蛋白显著降至基线值的30%～80%[31]。血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利治疗肾病的生存试验表明，雷米普利对肥胖和超重患者的抗蛋白尿作用明显强于体质指数正常者，且与安慰剂治疗相比，肥胖患者服用雷米普利后发生终末期肾脏病的概率明显低于超重患者或体质指数正常者[32]。这些数据表明，与体质指数正常者相比，肥胖患者对RAAS阻滞的肾脏保护活性可能更敏感。然而，随着时间的推移，RAAS抑制剂的有益作用逐渐消失，其原因可能为一些参与者的体重进一步增加。Praga和Morales[33]的研究表明，在15例使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物治疗6个月的ORG随访患者中，有12例患者的尿蛋白从(4.6±3.3) g/d降至(2.44±1.3) g/d，但随访1年后患者的尿蛋白升高至(4.8±5.2) g/d(其中有8例患者出现体重增加)，认为与患者的体重增加有关，所以ORG患者再服用血管紧张素转换酶抑制剂类药物时应积极控制体重。胰岛素抵抗在ORG发病机制中起重要作用，有文献报道，胰岛素增敏剂可减轻肾功能障碍，防止肾功能进一步恶化；且该文献通过动物实验表明，二甲双胍可通过改善代谢紊乱，上调肾脏腺苷一磷酸活化蛋白激酶活性，降低肾脏肿瘤坏死因子-α的表达，减少肾脏脂质积聚，预防肾脏损伤[34]。

2.3潜在治疗药物 有研究表明，ORG小鼠的肾脏出现明显的肾小球肥大并伴有局灶节段性硬化、系膜基质增多，24 h尿蛋白明显升高。在用胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽作用ORG小鼠12周后，ORG小鼠的肾脏病理学和24 h尿蛋白得到明显改善[35]。另有文献报道，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可以降低肥胖大鼠的蛋白尿，且与对照肥胖大鼠相比，经胰高血糖素样肽-1体激动剂处理的肥胖大鼠的24 h尿蛋白显著下降[36]。同时Wang等[37]发现，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可以明显改善高脂饮食诱导的肥胖大鼠肾组织病理损伤，如肾小球肥大、肾小球硬化及肾组织间质纤维化等。研究表明，抗氧化剂可能成为治疗ORG的潜在药物，如抗氧化肽SS-31、番茄红素和褪黑激素[38-40]。SS-31是一种四肽靶向心磷脂，它可以保护线粒体嵴结构和有效预防高脂饮食相关肾脏病变,且可防止肾小球内皮细胞和足细胞的损失、系膜扩张、肾小球硬化、巨噬细胞浸润和促炎症细胞因子(肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1、核因子κB)和促纤维化细胞因子(主要是转化生长因子-β)的上调[38]。线粒体靶向治疗可能为ORG治疗提供了一种新策略[20]。Pierine等[39]发现，番茄红素可能通过抑制核因子κB和肿瘤坏死因子-α来预防和治疗ORG中的氧化应激和炎症。褪黑激素在预防线粒体氧化损伤方面具有重要作用，并对线粒体形态和动力学产生有益作用，该研究还证实，低剂量的对乙酰氨基酚可减少肾脏脂质沉积、内质网应激相关信号、细胞凋亡和降低尿蛋白[40]。但以上干预措施仍处于动物实验阶段，需进行更多的相关研究来评估其在人类治疗中的安全性和有效性。鉴于微生物群在肥胖诱导的炎症中的假定作用，益生菌可以起到减轻炎症和减缓ORG进展的作用[41]。同时，通过促进肠道健康微生物群的生长，高纤维饮食可以部分改善肾功能障碍[42]。另有研究表明，绿茶多酚对肠道微生物群产生积极影响，并能改善糖尿病肾病的肾功能[43]。此外，粪便微生物群移植被认为是ORG的潜在治疗方法[31]。

促分裂原活化的蛋白激酶介导肾脏炎症反应，其在高脂饮食诱导的肾脏疾病发病机制中起重要作用。有研究表明，锌可通过下调促分裂原活化的蛋白激酶介导的炎症延缓ORG的进展[44]。在ORG模型中，脂氧素A4显著减弱高脂饮食诱导的肾脏炎症和损伤，这些作用可能与抑制核因子κB/胞外信号调节激酶/促分裂原活化的蛋白激酶途径的激活有关[45]。中医学也为ORG的治疗提供一种可能。有文献报道，黄连可以减轻ORG大鼠肾组织中肾小球肥大、系膜增生和足细胞的消失并降低肾脏重量，同时还可以缓解ORG小鼠的血脂异常并降低尿蛋白与肌酐的比值和肌酐清除率[46]。此外，有研究表明大黄素可以使肥胖小鼠的肾皮质过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达增加，从而降低肥胖小鼠肾皮质的氧化应激水平[47]。但其准确性还需进一步研究。加味升降散联合针灸通过拮抗炎症细胞因子、免疫调节来改善ORG患者微炎症状态,使促炎因子水平降低,以达到抑制微炎症反应延缓ORG患者进展的目的[48]。

3 小 结

随人们生活水平的提高，ORG人群呈逐年增加趋势，因此需要更多的研究来了解这种疾病。ORG的发病机制较复杂，目前比较明确的有肾血流动力学改变、胰岛素抵抗、脂肪分子紊乱和炎症、线粒体功能紊乱，其他需进一步深入研究。ORG患者肾脏的病理结构变化可能较其他指标出现的早，但由于ORG通常没有肾活组织检查的指征，因此需结合其他诊断标准来进行早期诊断。目前，ORG的治疗措施主要有减轻体重和RAAS阻断，抗氧化剂(抗氧化肽SS-31、番茄红素和褪黑激素)、小檗碱、线粒体靶向治疗及补锌等也可能有助于ORG的治疗，但这些方法仍处于动物实验阶段，需大量循证医学研究支持。