基因编辑婴儿事件及相关问题探讨

□ 刘冬梅 LIU Dong-mei

2018 年11 月，一条爆炸性新闻震惊全球：一对名为露露和娜娜的基因编辑双胞胎姐妹不久前在我国诞生。之所以称之为爆炸性新闻，是因为这对双胞胎姐妹尚处于胚胎未植入母亲子宫时，贺建奎领导的团队就对其CCR5 基因进行了编辑修改。因为她们的父亲是HIV 感染者，此举的目的是使她们出生后能够天然抵抗艾滋病。这起世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿事件，一经披露就在国内外引起巨大争议。

基因编辑技术及其价值

1.什么是基因编辑技术。基因编辑技术是指能够让人类对目标基因进行“编辑”，实现对特定DNA 片段的敲除、加入等技术。目前已知的基因编辑技术有三种，即锌指核酸内切酶(ZFN)、类转录激活因子效应物核酸酶(TALEN)和基因组定点编辑技术(CRISPR/Cas9)。“CRISPR(clustered regularly interspersed short palindromic repeats)的意思是规律成簇的、间隔短回文重复序列，源自于古细菌及细菌中的后天免疫系统，能帮助细菌有效抵抗病毒等入侵造成的损伤。当重复序列与入侵病毒‘遭遇’时，细菌就会产生一段与病毒序列相匹配的RNA，它被称为‘向导RNA’，能够同负责切割DNA 的Cas酶结合在一起，二者的职责就是发现并‘隔离’病毒序列，从而阻断病毒复制。在细菌这套‘防御’系统的基础上，科学家发明一种新技术即CRISPR基因组编辑技术，通过‘修饰’Cas酶与‘向导RNA’，促使二者的联合体与他们想要在细胞基因组里‘剔除’的某一DNA 相匹配，从而‘诱导’DNA 进行修复”[1]。1987年，日本科学家石野良纯首先在一份大肠杆菌的研究报告中提到这个序列。2002 年，此序列被科研人员命名为CRISPR。2012年，科研人员在哺乳类细胞中发现了CRISPR/Cas9 的作用机制。CRISPR/Cas9 基因编辑技术一问世，就有着超越锌指核酸内切酶(ZFN)、类转录激活因子效应物核酸酶(TALEN)的优势，在不断进行技术改造以后，更被认为是能够在活细胞中进行最便捷、最有效地“编辑”任何基因的技术。

2.CRISPR/Cas9 技术的价值。近年来，CRISPR/Cas9 基因编辑技术“在医学基础研究、免疫细胞治疗、遗传缺陷修复、肿瘤防治、药物制备、动植物基因改造、农业生产、环境保护等领域均显示出良好的应用前景，其蕴含的经济效益和社会效益巨大”[2]。首先，发现新的药物靶标。“科研人员利用CRISPR/Cas9 基因编辑技术揭示出新的药物靶标，从而可能潜在地改进PD-1 检查点抑制剂(一类新的有前景的癌症免疫疗法)的疗效。剔除肿瘤细胞中的Ptpn2 基因会使它们对PD-1 检查点抑制剂更加敏感。这些抑制剂释放免疫细胞上的‘车闸’，使它们能够发现和摧毁癌细胞[3]”。其次，开发治病新型疗法。CRISPR/Cas9 基因编辑技术能够帮助研究人员直接精确地将引发疾病发生的基因植入细胞中，从而获取细胞模型来进行更为深入的研究，这为后期开发一系列人类疾病的新型疗法提供了新的希望，比如治疗阿尔兹海默氏症等[4]。第三，在基因层面进行疾病治疗。研究人员已经运用CRISPR/Cas9 基因编辑技术，对1/250小鼠模型初始细胞中的Fah 基因进行了修正，对成年动物的基因疾病给予有效治疗，也可以将此治疗方法用于人类基因疾病的治疗中。如“针对某些单基因遗传病，这项技术可以对生殖细胞中的致病基因进行编辑改造，以便一劳永逸地解决某些家族遗传病”[5]。2015 年4 月18 日，中山大学生命科学学院黄军就研究团队在国内期刊《Protein & Cell》上发表的研究成果称，他们利用基因编辑技术，通过修改人类胚胎基因中可能导致β型地中海贫血的基因来预防这一疾病的发生[6]。再比如，英国剑桥大学的Wellcome Trust Sanger 研究所利用CRISPR/Cas9 基因编辑功能，对成年人急性白血病(Acute myelocytic leukemia， AML)的细胞系进行全面筛选，找到了关键基因，为今后AML 的有效治疗确定出许多基因靶标。

几点思考

由于技术上还存在着安全风险以及涉及伦理规范等问题，研究人员都不会在生殖细胞、受精卵以及早期胚胎中应用CRISPR-Cas 9 技术，只是将其用在体细胞中，即使采用受精卵，也不允许受精卵发育超过14 天。贺建奎的基因编辑婴儿的出世，创造了世界第一，但是这个第一来得并不合乎技术与伦理规范。

1.存在健康隐患。当今医疗技术的发展，已使医生能够阻断Human Immunodeficiency Virus 代际传递。因此，贺建奎为预防HIV 感染而进行基因编辑婴儿的理由牵强，对防止HIV 感染并不具有明确性。对于HIV 患者而言，目前医生已经掌握了让他们生出健康后代的技术，成功率在95%以上。也就是说，只要做好抗病毒治疗、受孕过程中的药物阻断、无损伤分娩等操作步骤，上述目标是可以实现的，而且母婴阻断治疗属于免费范畴，其他相关费用总计不过数千元。比较而言，贺建奎的基因编辑婴儿仍然有感染HIV 的风险。原因在于HIV 病毒存在变异体以及多种亚型，其中R5/X4、X4 型的HIV 病毒并非通过CCR5 感染细胞而是CXCR4。因此，即使基因编辑能够使CCR5 的功能丧失，CCR5 基因缺陷的婴儿也只能对通过CCR5 感染HIV 病毒产生“免疫”，而对X4、R5/X4 等类型的HIV 无效。

CRISPR-Cas 9 脱靶的风险仍然存在，即“CRISPR-CAS系统本来要靶向编辑单个基因，但它有可能植入到基因组的不相干位点，导致基因突变或打乱基因与基因之间、基因与环境之间的固有平衡，诱发可世代遗传的医源性伤害[7]”。同时，CCR5属于人体内的正常基因，在神经系统、免疫系统及多种干细胞中均有表达，其功能的缺失有可能使基因编辑婴儿患上神经系统、造血系统、免疫系统和心血管系统方面的疾病。CRISPR-Cas 9系统对P53 蛋白具有逆选择性，即P53 功能异常的细胞才易被基因编辑，而P53 蛋白具有抑制癌症的作用。因此，贺建奎的基因编辑婴儿未来患上癌症的风险是相当高的。2017 年2 月，贺建奎在科学网就人类胚胎基因编辑撰文说：“CRISPR-Cas 9是一种新技术，我们需要更多深入的研究和了解。不论是从科学还是社会伦理的角度考虑，没有解决这些重要的安全问题之前，任何执行生殖细胞系编辑或制造基因编辑人类的行为是极其不负责任的。”

2.知情权是否明确。众所周知，生育健康的后代，对我国数百万育龄夫妇来讲是何等重要，但无论这些问题如何迫切需要解决以及解决起来如何棘手，都不意味着受试者及社会公众的知情权可以忽略不计。相反，受试者的知情同意情况应该受到特别关注。当生物科学研究涉及招募一些志愿受试者时，且这类受试者又是因不孕不育或携带艾滋病毒而面临巨大生存压力的人群时，研究人员应该自始至终特别关注以下几个问题：婴儿父母是如何知道该项目的研究内容的，是否完全知道该项目的利与弊，了解程度如何；婴儿父母在什么情况下同意参加该项研究的；项目研究过程，是否获得全面帮助与照顾；是否可以自愿退出该项目研究。但据目前公开的信息来看，贺建奎的基因编辑婴儿对受试者及社会公众的知情权做得不到位。因此，对其基因编辑婴儿的行为应予以阻止，其他人员也不宜效仿。

3.伦理审查存在问题。从各网站公布的信息来看，贺建奎的试验有一个深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会的审查。但这份伦理审查申请书写得极不规范，是按照“科研项目”的标准填写的，不符合医学伦理审查的要求。在申请书的最后一段，将“占领整个基因编辑相关治疗技术门槛的制高点”“超越2010 年获得诺贝尔奖的体外受精技术领域的开创性研究，为无数的重大遗传性疾病的治疗带来曙光”列入其中。因此，该项目申请书的文字描述不是很规范。深圳市卫生计生委医学伦理专家委员会表示，这个项目没有在他们那里报备。目前，贺建奎基因编辑婴儿项目的伦理审查陷入巨大争议。

应该限制基因编辑婴儿的再次出生

鉴于基因编辑人类生殖系基因可能会带来无法预知的灾难性后果，且这个后果会垂直传递给子孙后代，2015 年12 月在华盛顿召开了全球基因编辑峰会，与会者达成一项共识，赞成基因编辑技术的基础研究，也鼓励基因编辑技术在体细胞层面上的临床应用。但出于安全风险、社会及医学伦理等方面的考虑，对于生殖细胞的基因编辑，要严加限制与控制。