振源胶囊的心血管保护作用及临床应用的研究进展

高洁，官宝怡，马晓娟

(中国中医科学院西苑医院心血管病中心，北京100091)

人参具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺等功效，为补气之要药，有“百草之王”的称誉。人参的成熟果实又名人参子，早在《本草纲目拾遗》中就有入药的记载，民间也曾有“宁舍人参一把，不舍参果一粒”的说法。现代研究发现，人参根部与果实中均含有人参皂苷Re、Rg3、Rb1、Rb2、Rd等多种皂苷类活性物质，是人参发挥药效的主要活性成分，而在同样重量的干品中，人参果内总皂苷的含量为人参根部的4倍[1-2]。振源胶囊是以人参成熟果实中提取的人参果总皂苷(saponins in the fruit of panax ginseng，SFPG)为主要原料研制而成的中药制剂，具有益气通脉、宁心安神、生津止渴的功效。中医认为，气血津液亏虚或运行不畅，日久可致心脉瘀滞不通或痰浊痹阻，使心失所养而功能紊乱甚至心肌坏死，与现代医学对冠心病、慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)等心血管疾病的病因病机方面的认识极为相似。振源胶囊在抗休克、抗衰老、调节免疫、提高记忆力等方面均具有重要作用。近年来，振源胶囊保护心血管系统的药理作用和临床疗效受到越来越多的关注。现就振源胶囊的心血管保护作用及临床应用的研究进展予以综述。

1 振源胶囊的心血管保护作用

1.1抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，As) As是动脉血管壁的一个慢性炎症过程。在炎症、氧化应激等多种病理因素作用下，冠状动脉的内皮结构和功能受损，暴露内皮下胶原组织并分泌黏附因子和细胞因子，诱导血小板和白细胞在局部内皮黏附、活化、聚集，活化的血小板和白细胞又分泌多种促凝和促炎因子，进一步加重内皮功能紊乱，同时在脂质沉积和平滑肌细胞迁移等因素共同作用下，促进局部As斑块形成[3]。因此，内皮-血小板-炎症之间构成的调控网络失衡在As斑块形成过程中发挥着重要作用。研究表明，振源胶囊具有抗As的作用，其机制主要与保护血管内皮、抗血小板、抗炎有关[4-11]。

研究发现，振源胶囊可以升高血液一氧化氮水平，并降低内皮素1水平，显著改善CHF患者肱动脉内皮依赖性和非内皮依赖性舒张功能[4-5]。血管内皮源性的内皮素1和一氧化氮不仅是血管舒缩功能的关键调控因子，也是血管内皮功能的重要标志物，血管内皮功能紊乱使内皮素1水平升高、一氧化氮水平降低，加剧了内皮-血小板-炎症调控网络的失衡，促进As的发展，对各类心血管事件(心肌梗死、心力衰竭等)也有重要的预测价值，而振源胶囊可通过改善内皮功能提高心脏功能[6-7]。于晓风等[8]通过急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)大鼠模型发现，SFPG可促进血管内皮细胞释放前列环素，并降低血液中血栓素A2的水平。前列环素可抑制血小板的活化聚集，血栓素A2则促使血小板聚集，说明振源胶囊的主要成分SFPG可通过提高前列环素/血栓素A2比值发挥抗血小板的作用。此外，血小板的形态改变是血小板聚集的重要环节。陈达中等[9]使用电镜观察心肌缺血患者的血小板形态，发现振源胶囊干预可使血小板由聚集型向树枝型、循环型转化，抑制血小板聚集。

核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)是细胞中重要的转录调节因子，其介导的信号通路在炎症反应、免疫应答等过程中起关键作用。Kim等[10]研究发现，SFPG可通过抑制NF-κB通路，降低载脂蛋白E基因剔除小鼠体内肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1等炎症因子的水平，减缓As的发展。此外，刘强等[11]通过临床观察发现，振源胶囊可显著降低不稳定型心绞痛患者的血清高敏C反应蛋白水平，减轻炎症反应。

1.2心肌保护作用 缺血缺氧、缺血后再灌注导致的氧化损伤等均会引起心肌细胞损伤甚至凋亡，进而引发心脏舒缩功能异常。有课题组先后建立犬、大鼠和小鼠的AMI模型，发现振源胶囊的主要成分SFPG能显著降低磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶及天冬氨酸转氨酶等心肌损伤标志物的水平，减小心肌缺血坏死面积[8,12]。进一步研究发现，SFPG可通过降低冠状动脉血管阻力增加AMI动物的心肌血流量，纠正急性心肌缺血引起的血清非酯化脂肪酸代谢紊乱以降低心肌耗氧量，通过改善心肌的氧供求关系减少心肌细胞缺氧坏死；此外，SFPG还能够抑制心肌细胞内的脂质过氧化，提高内源性抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)的活性，进而减轻氧自由基对心肌的损伤[13-14]。SFPG干预后AMI动物的心率减慢，收缩压和舒张升高，心脏血流动力学指标(左心室收缩压、左心室舒张期末压、左心室内压上升和下降的最大速率及心排血量等)均得到改善，说明振源胶囊通过增加心肌供血、改善心肌氧代谢以及抗心肌氧化损伤等机制发挥心肌保护作用，改善心肌舒缩功能，以缓解心肌梗死后的泵衰竭[15]。

此外，糖代谢异常可引起心肌细胞肥大、凋亡及坏死，是糖尿病患者出现心脏功能下降的重要原因，而内质网应激启动的心肌凋亡是其关键机制之一[16]。赵良辰等[17]发现，SFPG干预可降低糖尿病大鼠体内的肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶等心肌损伤标志物的水平，并改善心肌形态学改变(心肌细胞排列紊乱、细胞质分布不均、细胞核大小不规则、心肌纤维断裂等)，其机制可能与SFPG减少内质网应激相关蛋白——胱天蛋白酶12的表达进而抑制心肌细胞凋亡有关。

1.3改善糖代谢 作为调节糖代谢的关键激素，胰岛素分泌不足或机体对胰岛素敏感性下降均会造成血糖升高。高血糖可引起血管内皮损伤、血管炎症及氧化应激损伤等多种病理变化，是As发展的重要危险因素。而SFPG主要通过保护胰腺分泌功能、改善胰岛素敏感性等改善糖代谢。陈冬梅等[18]报道，SFPG可使实验性高血糖大鼠体内的丙二醛水平显著降低、超氧化物歧化酶活性显著提高，通过抑制氧自由基对胰岛β细胞膜的损伤来保护胰腺分泌功能；而血清C肽主要由胰岛β细胞释放，能促进葡萄糖的摄取和利用，因而SFPG对胰岛β细胞的保护作用不仅促进胰岛素释放，也促进血清C肽释放和肝糖原合成，使空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)显著降低。另有研究发现，SFPG干预可有效降低糖尿病小鼠血糖，并促进血糖激发的胰岛素分泌，改善糖耐量，其机制可能为SFPG增加了胰岛β细胞中细胞周期蛋白D2、胰岛素促进因子1及胰岛素受体底物2信使RNA的表达，进而使胰岛β细胞增殖，促进胰腺分泌功能[19]。此外，有研究指出，SFPG可通过调节衰老和胰岛素抵抗相关基因(叉头框蛋白O1和过氧化物酶体增殖物激活受体γ)的表达，使蛋白激酶B水平增高，并促进胰岛素受体底物1磷酸化，进而改善老龄小鼠的胰岛素敏感性[20]。

1.4改善脂代谢 脂代谢异常不仅导致血脂升高，也促进血管内皮损伤、炎症及胰岛素抵抗的发生、发展，是As的独立危险因素[21]。振源胶囊主要成分SFPG改善脂代谢的作用已在实验研究中得到证实，且其疗效与剂量呈正相关[22-24]。在高脂血症大鼠模型中，腹腔注射SFPG可以显著增高血液和肝脏内的超氧化物歧化酶活性，而超氧化物歧化酶的抗氧化作用可以减轻过氧化脂质对肝细胞造成的氧化损伤，保护肝功能，使大鼠的总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)以及TC与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)比值、LDL-C与HDL-C比值均降低，肝脏脂肪沉积显著减少[22]。脂肪细胞分泌的脂联素是肝细胞中非酯化脂肪酸代谢的重要调控因子，低水平的脂联素具有潜在的心血管保护作用。研究表明，接受高脂饮食的大鼠经SFPG干预后，体内的脂联素水平显著下降，肝细胞内脂滴沉积减轻，肝细胞大小、脂肪性肝炎面积、膨大的肝细胞数量以及平均肝细胞直径均显著减小，同时载脂蛋白E以及载脂蛋白B/A比值降低，主动脉壁内膜、中膜增厚现象减轻，说明SFPG可以调节血液和肝脏内的脂肪分布异常，改善脂代谢，进而抗As[23]。瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，入血后发挥抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成的作用，进而使体重减轻，肥胖患者普遍存在体内瘦素缺乏和瘦素抵抗的现象。有研究报道，瘦素剔除和瘦素受体剔除的肥胖小鼠服用SFPG后，其FBG、TC、TG、LDL-C水平及体重均显著降低，提示SFPG对肥胖患者的潜在治疗价值[24-25]。另有体外研究观察发现，SFPG可调控脂肪生成的相关基因(过氧化物酶体增殖物激活受体和CCAAT单元结合蛋白等)，进而抑制脂肪细胞内的脂质生成和沉积，从基因层面探讨了SFPG改善脂代谢的可能机制[26]。

2 振源胶囊治疗心血管疾病的临床应用

2.1冠心病的辅助治疗 冠心病属于中医“胸痹”“心痛”“真心痛”的范畴，其病机为本虚标实、不通则痛，而“瘀阻血脉”往往贯穿于冠心病发病的整个过程。振源胶囊功能益气通脉，可改善血脉瘀阻引起的胸痹、心痛。1998年由10家医院组成的协作组开展了一项多中心的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，这是最早的观察振源胶囊治疗冠心病心绞痛疗效的临床RCT研究；该试验纳入182例冠心病心绞痛患者，结果显示，在常规药物治疗的基础上给予振源胶囊可减少心绞痛的平均发作次数、减轻疼痛程度和硝酸甘油日用量，同时可显著改善胸闷、心悸、乏力症状及心电图ST-T缺血改变，且无不良反应[27]。对于不稳定型心绞痛患者，振源胶囊联合西医常规治疗也能有效改善心绞痛症状和心电图ST段压低的现象，同时降低血清高敏C反应蛋白水平[11]。此外，陈达中等[9]观察了108例心电图ST段压低或平板试验阳性的冠心病患者，发现服用振源胶囊治疗4周后，患者心电图ST段压低总导联数和ST段压低总和均显著降低，每分钟心排血量和左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)均增高。

2.2CHF的辅助治疗 中医自古即有“心衰”之病名，其基本病机为气虚血瘀、阳虚水泛，症见心悸、胸闷、气短、水肿、乏力等，与现代医学中CHF的发病机制和临床症状相似。大量临床研究表明，与单纯西药治疗相比，振源胶囊联合西药(贝拉普利、美托洛尔、曲美他嗪等)治疗CHF患者能更有效增加LVEF和6 min步行距离，降低左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径以及N端脑钠肽水平，同时减轻临床症状[28-30]。近年来有3项RCT研究观察了共518例冠心病CHF患者，发现振源胶囊联合环磷腺苷治疗可显著增加CHF患者左心室短径缩短百分率和LVEF，降低左心室收缩末期内径和舒张末期内径，降低血清高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和脑钠肽水平，疗效优于单纯使用环磷腺苷者，且未出现不良反应[31-33]。

振源胶囊可补益心气，气行则血行、水行，在增强心脏功能基础上改善体内水液潴留，尤其适用于气虚血瘀型CHF患者的临床辅助治疗。研究发现，西医常规治疗基础上服用振源胶囊可有效改善气虚血瘀型CHF患者的心功能，包括增加每分钟心排血量、LEVF、左心室短径缩短百分率、每搏输出量以及6 min步行距离，减小左心室舒张末期内径，并提高左心室舒张早期快速充盈的充盈峰值流速与舒张晚期心房收缩充盈的充盈峰值流速的比值，疗效优于单纯西医治疗[34-35]。除了能促进心功能，振源胶囊辅助治疗还能够显著改善气虚血瘀型CHF患者的心悸、胸闷、气短、乏力等临床症状，降低脑钠肽水平，且不良反应较少[36]。在临床研究的基础上，有多项研究采用荟萃分析进行振源胶囊辅助治疗CHF的有效性及安全性评价，结果表明，临床应用振源胶囊辅助治疗CHF可有效改善心功能，增加LVEF和心排血量，疗效优于单用西药，且不良反应发生率更低[37-39]。

对于CHF合并心律失常的患者，及时纠正心律失常有助于改善心脏射血功能。既往研究表明，振源胶囊有抗心律失常的作用，因此可用于CHF合并心律失常的临床辅助治疗[40-41]。徐海明等[4]观察了240例CHF合并缓慢型心律失常患者，结果发现，接受振源胶囊辅助治疗4周的患者LVEF和6 min 步行距离显著高于单纯西医治疗组，血浆脑钠肽水平明显降低；而延长振源胶囊治疗至8周时，各项指标的改善更为显著。另有两项RCT研究发现，振源胶囊用于治疗CHF合并缓慢性心律失常的患者，可使LVEF和心率升高，并有效改善心悸、乏力、气短等临床症状[5,42]。

2.3冠心病合并糖、脂代谢异常的辅助治疗 糖代谢异常属于中医“消渴”范畴，以阴津亏损为本、燥热偏盛为标，病久入络则血脉瘀滞，累及心脉即可表现为心脏功能异常；中医学认为血脂与津液同源，若气血运行不畅，则津液输布失调、脂聚生痰，即可表现为高脂血症。现代研究表明，糖、脂代谢异常是冠心病的危险因素，可促进冠状动脉粥样硬化的发生、发展，加重心肌缺血缺氧，进而引起心功能紊乱甚至心力衰竭，增加了各类心血管事件的发生风险[43]。振源胶囊可益气、行血、生津，进而改善糖、脂代谢异常。王凌[44]在生活方式干预的基础上使用振源胶囊治疗糖耐量异常患者，1年后随访发现，患者的糖化血红蛋白、糖耐量试验血糖值和体重均较服药前显著下降，转变为2型糖尿病的转化率也显著低于单纯接受生活方式干预的患者[0%(0/24)比16.7%(4/24)]。Choi等[45]开展的RCT研究完成了对63例FBG在5.6～7.8 mmol/L水平的糖尿病患者的观察，结果显示，振源胶囊可有效降低FBG水平和口服75 g葡萄糖1 h后血糖水平，并改善糖耐量，在FBG>6.1 mmol/L的患者中效果尤为显著。对于2型糖尿病患者，振源胶囊降低血糖的同时还能降低TC、TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平[46]。此外，有研究显示，振源胶囊能有效降低糖尿病肾病患者24 h尿蛋白定量和尿微量白蛋白水平，并降低糖尿病周围神经病变患者的神经症状和神经体征检查评分，增加患者运动神经和感觉神经的传导速度，效果优于单用西医治疗者，且未见不良反应[47-48]。

振源胶囊既可以抗As、改善心脏功能，又能够改善糖、脂代谢异常，因此在冠心病合并糖尿病患者的治疗中具有突出优势。有研究纳入60例2型糖尿病性冠心病心绞痛患者，发现在西医常规治疗的基础上给予振源胶囊能够显著降低糖化血红蛋白水平，并有效减轻心绞痛症状，改善心电图ST段和T波改变，且无明显不良反应[49]。另一项包含62例冠心病CHF合并糖尿病前期患者的RCT研究指出，振源胶囊可显著增高LVEF，并降低脑钠肽水平，同时降低FBG、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白水平，其降糖效果并不弱于阿卡波糖片[50]。然而，目前关于振源胶囊治疗冠心病合并糖代谢异常的临床研究较少，其有效性和安全性尚需要更大样本的RCT研究进行论证。

3 问题与展望

纵观当前的研究，有一些问题不容忽视：已发表的临床试验样本量较小且多为单中心设计，影响了研究结果的可靠性和外推性；各项实验研究中动物模型构建方法、振源胶囊给药方式及用量差异较大，不同研究结果之间缺乏良好的可比性，同时很少有研究提及振源胶囊实验剂量与临床剂量之间的换算，降低了研究结果对临床实践的指导价值；许多实验研究提示振源胶囊主要成分SFPG的药理作用与剂量呈正相关，但对于临床大剂量用药可能带来的经济负担和不良反应尚缺乏严谨的成本-效果研究进行论证；不同给药方式对振源胶囊的治疗作用会产生一定影响，有研究发现，给予瘦素剔除小鼠150 mg/kg SFPG腹腔注射的降糖及减重效果优于给予300 mg/kg振源胶囊口服[51]。该研究提示，振源胶囊口服的生物利用率较低，可能与其在体内的低吸收和(或)高代谢有关。因此，未来开展实验研究时应考虑与临床用药剂量的一致性以及不同给药方式的影响。

振源胶囊不仅可通过保护血管内皮、抗血小板、抗炎发挥抗As的作用，还能通过改善心肌供血、供氧并抑制氧化应激发挥心肌保护作用，改善心脏舒缩功能。振源胶囊用于冠心病和CHF等疾病的临床辅助治疗，可有效减轻心肌缺血，促进心脏射血功能，进而改善患者胸闷、胸痛、心悸、气短、乏力等临床症状，尤其适用于气虚血瘀症的患者。此外，振源胶囊还能促进胰岛素分泌并改善胰岛素抵抗、抑制脂质生成及脂质过氧化，进而发挥降糖、降脂的功效，因此在冠心病合并糖尿病患者的治疗中具有突出优势。鉴于目前研究存在的问题，今后需要通过大样本、多中心、设计严谨的RCT研究对振源胶囊的临床疗效、安全性和成本-效果进行评价。