氟尿嘧啶亚叶酸钙伊立替康与靶向制剂治疗直肠癌转移患者的药学监护*

范蕾，朱亚兰，何依玲

(浙江省金华市中心医院药学部，金华 321000)

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，我国结直肠癌发生率和病死率均呈上升趋势。2015年中国癌症系统数据显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均排第5位。当前对复发或转移性结直肠癌的治疗，指南提示氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康所组成的FOLFIRI方案或氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康±西妥昔单抗(FOLFOXIRI)的化学治疗(化疗)方案被广泛认为具有较好疗效。但伊立替康具有一定毒副作用，如迟发性腹泻等。同时，联合化疗方案也不可避免地表现出强大的骨髓抑制作用，主要表现为中性粒细胞减少伴发热。因此，肿瘤患者接受化疗时，医师和临床药师不仅要关注疗效，还应了解其可能的不良反应，密切关注患者情况，保证化疗顺利进行。

1 病例概况

患者，男，61岁，身高175 cm，体质量60 kg，体表面积1.7 m2。2014年9月22日于本院行“腹腔镜下直肠癌根治术”。病理检查示：直肠中分化腺癌，病理pT3N2M0，淋巴结5/12枚阳性，术后给予奥沙利铂+卡培他滨方案(XELOX)化疗8次，末次化疗于2015年3月22日进行。2017年1月中旬，患者体检发现肺部结节，至本院心胸外科住院治疗，行“肺部结节切除术”。病理检查示：(右下肺)转移性腺癌(直径1.3 cm)，结合病史考虑结肠癌转移，断端切缘阴性。岀院后规律服用中草药。2018年3月，因右下肢疼痛住院，2018年3月13日盆腔磁共振示：盆腔右侧壁不规则软组织肿块，考虑为肿瘤转移，右侧输尿管盆段受侵考虑，上段输尿管积水，于2018年3月20日对盆腔肿块行姑息放疗(盆腔PTV95=4 000 cGY/20 F)，给予盐酸羟考酮缓释片。2018年5月16日开始给予 FOLFIRI方案[氟尿嘧啶4.0 g(第1天)+亚叶酸钙0.5 g(第1天)+伊立替康240 mg(第1天)]化疗1个周期，因胃肠道反应明显伴急性腹泻，自觉难以耐受，暂缓化疗。2018年7月复查影像学评估病情进展，胸11椎体骨质破坏伴周围软组织肿块，考虑为肿瘤转移。基因检测提示：KRAS野生型。于2018年7月19日、2018年8月7日、2018年9月12日给予FOLFIRI(伊立替康20 mg+亚叶酸钙0.5 g+氟尿嘧啶0.5 g+氟尿嘧啶3.5 g化疗泵)+西妥昔单抗方案化疗及靶向方案治疗3个周期，过程顺利。期间出现Ⅰ或Ⅱ度化疗后骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子处理后好转。2018年9月16日，患者腹泻，起初为糊状，后转为水样便，6或7次·d-1，伴少量黏液，无脓血，伴发热，体温最高38.3 ℃，伴腹痛腹胀，给予洛哌丁胶囊、补液等治疗后好转。评估病情：略为缩小的疾病稳定(SD)，于2018年10月8日、2018年10月27日、2018年11月17日给予 FOLFIRI +西妥昔单抗原方案化疗及靶向治疗，肌内注射硫酸阿托品注射液0.5 mg 预防伊立替康所致急性腹泻。第2个周期化疗完成后患者出现化疗后IV度骨髓抑制，伴发热，体温最高39.4 ℃，艰难梭菌培养提示阴性。给予重组人粒细胞刺激因子升粒细胞，哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5 g，q8h，治疗后好转。患者患病以来神志清，精神软，胃纳睡眠可；平日大便3或4次·d-1，成型；小便无明显异常，体质量无明显增减。体力状况(performance status,PS)评分0分。全身浅表淋巴结未发现明显肿大，腹平软，无明显压痛反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲征阴性，未触及明显包块，肠鸣音正常，移浊(-)，双肾区无叩痛，双下肢凹陷性水肿。

2 药学治疗过程及药学监护

2.1直肠癌术后肺转移化疗药物的选择 该患者2014年行直肠癌根治术，病理检查提示pT3N2M0，淋巴结5/12枚阳性。2017年1月行肺部结节切除术，根据病理结果考虑结肠癌术后肺转移，2018年3月MRI提示盆腔转移，患者进入直肠癌IV期状态。《中国结直肠诊疗规范(2017版)》[1](以下简称《规范》)和《NCCN临床实践指南：直肠癌(2017版)》[2](以下简称《指南》)均提示：内科治疗中、晚期或转移性结直肠癌可使用的化疗药物有氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-Fu/LV)、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。靶向药物包括西妥昔单抗(推荐用于致癌基因V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog KRAS和N-Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog NRAS、原癌基因rapidly accelerated fibrosarcoma BRAF基因野生型患者)、贝伐珠单抗、帕尼单抗和瑞戈非尼。《规范》[1]提示联合化疗可作为能耐受化疗的转移性结直肠癌患者的一、二线治疗方案，推荐的联合化疗方案有奥沙利铂+氟尿嘧啶+醛氢叶酸(FOLFOX)/FOLFIRI±西妥昔单抗和XELOX/FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗。2017 欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)临床实践指南直肠癌的治疗[3]中也提示应尽早使用化疗药物，将化疗药物联合靶向制剂西妥昔单抗和贝伐单抗作为治疗转移性直肠癌的化疗方案。该患者在行XELOX化疗方案8个周期后出现神经毒性并予营养神经药物治疗，为了不加重神经毒性，经讨论于2018年5月16日给予该患者FOLFIRI方案化疗，辅以止吐、护胃、护肝等治疗，每 2 周重复。该化疗方案符合《指南》[2]中对于晚期或转移性直肠癌化疗中既往使用过以奥沙利铂为基础的化疗，未使用过伊立替康的后续治疗。同时给予盐酸羟考酮缓释片60 mg，q12 h。在完成第1个周期FOLFIRI联合化疗方案后，出现胃纳不佳、恶心呕吐、乏力明显，伴有急性腹泻，患者难以忍受，暂缓治疗。2018年7月评估病情发现胸11椎体骨质破坏伴周围软组织肿块，考虑转移，患者病情有进展，医生建议患者需继续化疗。同时对骨质转移的软组织进行基因检测，结果提示：KRAS野生型。在转移性结直肠癌中，KRAS外显子2或NRAS突变等可以作为抗EGFR治疗耐药的预测标志[4]。《指南》[2]提示，抗EGFR治疗在Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期结肠癌的治疗中并无作用，但在Ⅳ期治疗中可发挥作用。因此在原有化疗方案基础上联合EGFR靶向制剂西妥昔单抗治疗3个周期。评估病情：略为缩小的疾病稳定(SD)，疼痛评分(NRS )1分。持续该方案治疗，患者目前情况尚可。

2.2伊立替康导致的腹泻

2.2.1腹泻原因分析 使用伊立替康化疗期间，可能发生2种类型腹泻：早发性腹泻和迟发性腹泻。急性胆碱能综合征可致早发性腹泻，通常在用药后第一个24 h内发生；迟发性腹泻发生在用药24 h后，是剂量限制性毒性反应，不可预测，在任何剂量下均可发生。临床使用中，已报道多个伊立替康所致迟发性腹泻[5-8]。研究表明，伊立替康肠道内活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是导致迟发性腹泻的关键[9]。伊立替康在肝内由羧酸酯酶转化为毒性更强的活性代谢产物SN-38发挥抗肿瘤作用。随后SN-38在肝内由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UDP-glucuronosylt transferase 1A1，UGT1A1)代谢成无活性的SN-38葡萄糖甘酸(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin glycuronide，SN-38G)通过胆汁排泄进入肠道[10-11]。由于UGT1A1基因具有多态性，因而伊立替康致迟发性腹泻的发生率和严重程度存在较大个体差异性。研究发现白种人中携带UGT1A1*28基因的患者服用伊立替康后增加发生迟发性腹泻以及中性粒细胞减少的风险[12]，而携带UGT1A1*6基因的亚洲人服用伊立替康后发生腹泻和中性粒细胞减少的风险比携带UGT1A1*28基因者高[13]。此外，腹泻也与母体药物及其代谢产物SN-38曲线下面积相关。患者第一次发生胃肠道反应伴腹泻是在第一次行 FOLFIRI方案化疗后24 h内，考虑伊立替康的不良反应与急性胆碱能综合征有关。患者第二次腹泻发生在FOLFIRI和西妥昔单抗化疗方案完成第3个周期后第5天，考虑伊立替康所致迟发性腹泻。患者在第一次行伊立替康化疗后并未出现迟发性腹泻，于多次行伊立替康后出现腹泻。考虑腹泻与UGT1A1基因多态性相关性较小，而与伊立替康剂量累积有关可能性大。

2.2.2腹泻的治疗 根据《2018 ESMO临床实践指南：癌症患者腹泻》[14](以下简称指南)，伊立替康所致早发性腹泻可以肌内注射硫酸阿托品0.25～1 mg，并且下一次化疗前给予硫酸阿托品0.5 mg肌内注射进行预防。洛哌丁胺作为迟发性腹泻治疗的一线用药，可作为急性和慢性腹泻用药。洛哌丁胺主要作用于肠壁阿片受体，阻止乙酰胆碱和前列腺素释放，从而抑制肠蠕动，延长肠内容物滞留时间。同时可增加肛门括约肌张力，因此可抑制大便失禁和便急。与肠壁高亲和力和明显的“首关代谢”，使其几乎不进入全身血液循环。

患者发生早发性腹泻后，给予硫酸阿托品0.25 mg治疗好转，并在后续化疗方案中加入硫酸阿托品0.5 mg作为预防用药，后续化疗中未出现相应胆碱能综合征症状。患者第2次腹泻口服洛哌丁胺4 mg，以后每2小时2 mg，每日最大剂量不超过16 mg，符合指南要求[14]，患者腹泻好转。因为洛哌丁胺的有效性受食物影响，研究表明，饭前30 min服用可能具有更好疗效[15]，对此提高生物利用度的同时减少胃肠道反应，建议于饭前30 min服用。并密切关注患者服用洛哌丁胺后不良反应的发生，洛哌丁胺不良反应主要为过敏性休克、麻痹性肠梗阻、意识障碍、神经系统毒性、便血和尿潴留，还有少见的急性肾衰竭、面颈肌阵发性痉挛、婴儿脑电图变化以及变态反应等，同时还有近几年国际上较为关注的在大剂量或长期服用洛哌丁胺后引起的QRS变宽、QTc延长、TdP以及其他心律失常的心脏毒性[16]。同时对患者大量补液，补充电解质，保证每天的液体摄入量在2 200～4 000 mL。患者伴发热，体温最高38.3 ℃。《指南》[14]提示，癌症患者腹泻的治疗方法中抗生素的使用只适用于发热患者，低血压、腹膜症状、小肠细菌中性粒细胞减少提示生长过度、肛周脓毒症或中性粒细胞性结肠炎、艰难梭菌感染或其他感染性原因引起的血性腹泻。患者化疗后，曾经发生Ⅱ度骨髓抑制，属于粒细胞缺乏的高危人群，综合考虑后给予哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5 g，q8h，静脉滴注。治疗5 d后好转出院。对于伊立替康所致腹泻的预防，目前报道虽有多种药物(谷氨酰胺、碳酸氢钠、塞来昔布、益生菌、活性碳等)可供选择使用[17]，但均缺乏有效证据。发生腹泻后，临床药师建议后续化疗前给予益生菌和肠道黏膜保护剂预防，并对患者进行用药教育，告知患者在化疗后发生腹泻应立即返回医院进行治疗，回访未发生再次迟发性腹泻。

2.3化疗后相关中性粒细胞减少的治疗 化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要不良反应，不仅延缓化疗的进行而且影晌治疗效果，甚至可能导致并发症而危及患者生命。骨髓抑制主要抑制中性粒细胞、白细胞、血小板、血红蛋白数量，分度有Ⅰ—Ⅳ度。中性粒细胞减少症是化疗药物所致最主要不良事件，其减少程度和持续时间和患者感染风险甚至死亡风险密切相关[18]。中性粒细胞减少症是指外周血中性粒细胞绝对值(absolute neutrophil count，ANC)<2.0×109·L-1。根据中性粒细胞减少的程度，可分为轻度(ANC >1.0×109·L-1)、中度(ANC为0.5×109～1.0×109·L-1)和重度(ANC <0.5×109·L-1)。《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》[19]提示，中性粒细胞减少症的一级预防和治疗为给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF，含PEG-rhG-CSF和rhG-CSF)，可降低肿瘤患者化疗相关的中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度。

该患者在行FOLFIRI联合西妥昔单化疗前3周期出现过Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制，发生Ⅱ度骨髓抑制时给予重组人粒细胞刺激因子注射液 (rhG-CSF) 300 μg，皮下注射。同一化疗方案在入院准备行第6个周期化疗前患者出现Ⅳ度骨髓抑制，ANC 0.1×109·L-1，体温最高达39.4 ℃，为重度中性粒细胞减少症。立即进行rhG-CSF 300 μg，qd，皮下注射，第2天患者ANC为0.5×109·L-1，继续给予rhG-CSF 300 μg，皮下注射进行治疗，第4天检查患者ANC 4.0×109·L-1，停用rhG-CSF。治疗符合文献[19]可以持续用药，直到ANC从最低点恢复到正常或接近正常水平(ANC回升至2.0×109·L-1)。该患者为中性粒细胞缺乏伴发热，文献[19]中提示首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，其原则是覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果，可以选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物。给予患者哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5 g，q8h进行抗感染治疗。待患者ANC，体温恢复正常后行第6周期化疗，化疗结束观察后出院，嘱咐患者每周复查血常规。同时在患者出院后对其及时随访，关注用药后情况，根据化疗后实际情况考虑是否需要调整药物剂量。

3 结束语

FOLFIRI方案是晚期或转移性直肠癌治疗中重要的化疗方案，联合西妥昔单抗治疗的患者，需要先对其基因型进行检测，推荐对KRAS、NRAS、BRAF基因野生型患者使用，以保证用药的疗效。该方案中伊立替康所致腹泻是较常见不良反应。伊立替康严重腹泻伴粒细胞缺乏发热患者的治疗在临床是较为棘手的问题。因此，药师应协助医生对患者的治疗过程进行全程管理，以减少伊立替康不良反应的发生，从而保证按时、足剂量化疗，提高患者生存率。

志谢：感谢医院和医生同事对该论文发表的支持和帮助！