甘草升高血压的机制及应用注意事项

王强，霍艳明

(中国中医科学院望京医院心内科，北京 100102)

甘草是豆科类甘草、光果甘草或胀果甘草的根茎及根，主要产自西北、华北、东北等地。其主要成分包括甘草次酸、黄酮类化合物、甘草酸[1]。甘草制剂包括复方甘草酸注射液、甘草酸二铵、复方甘草片等[2]。一位65岁老年女性因经常服用甘草茶导致血压升高[198/127 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]，血钾为2.4 mmol/L，同时出现恶心、头痛等高血压危象的表现[3]。有学者通过30例健康志愿者每天服100 g甘草，连服21 d后发现，志愿者收缩压升高6.5 mmHg,最高达19 mmHg[4]。一名47岁妇女，既往否认高血压病史，由于原发性胆管炎，她每天服用225 μg的甘草酸，持续3年，最终出现头痛、恶心、眩晕，且血压显著升高，约为230/110 mmHg[5]。一位68岁的老年女性，因“寒战、高热伴有食欲减退10 d”入院，既往糖尿病、慢性胃炎、肺部感染等病史，期间出现肝功能异常，予以复方甘草酸注射液注射2 h后出现面部发红、头痛、心慌等症状，时测血压186/110 mmHg，服用硝苯地平缓释片，停该药后血压逐渐降至正常水平，此后未再发生血压升高的情况[6]。为了阐明甘草摄入与血压升高之间的剂量-反应和时间-反应关系，并探究个体间的差异，有学者针对健康人群每天服用50～200 g的甘草进行研究，测量吃甘草前、中、后的血压，结果显示收缩压升高3.1～14.4 mmHg(P<0.05)，提示为剂量反应，而与服用甘草的时间无关[7]。在大量或长期服用上述甘草制剂的情况下容易出现甘草升高血压的情况，尤其是老年人、女性、罹患心血管疾病或肾功能不全人群。现就甘草升高血压的机制及应用注意事项予以综述。

1 甘草升高血压的机制

1.1抑制糖皮质激素的失活和激动盐皮质激素受体 氢化可的松和醛固酮对盐皮质激素表面受体有很强的结合能力。甘草有关成分通过抑制11β-氢化类固醇脱氢酶的活性，阻止氢化可的松分解，引起糖皮质激素和盐皮质激素受体结合，增加体内盐皮质激素的水平，起到水钠潴留、排钾的作用[8]。鉴于体内糖皮质激素的含量较盐皮质激素多，糖皮质激素分解过程被阻断，导致水盐代谢紊乱，出现上述表现，故水钠潴留是血压升高的主要机制。

甘草酸和甘草次酸与肾脏中盐皮质激素受体结合的能力为醛固酮的1/10 000[9]。甘草次酸与人单核细胞上盐皮质激素受体相结合的能力为醛固酮的1/3 000，甘草次酸作用于单核细胞，引起盐皮质激素调控活性氧的表达、升高胞内钠浓度作用均可被受体拮抗剂阻断，表明甘草促进盐皮质激素受体的表达[10]。因此，甘草酸和甘草次酸与盐皮质激素相关受体耦合发挥盐皮质激素的作用，促进肾小管对水、钠盐的重吸收，引起水钠在体内聚集。此外，甘草有关成分甘草酸还能协同增强其他糖皮质激素的作用，再次加强肾小管对水钠的重吸收，引起水钠潴留，血容量增加，导致高血压的发生。

1.2增加血管外周阻力 甘草酸可显著抑制环氧化酶活性，引起前列腺素的生成减少，组胺的合成与释放亦受到抑制。前列腺素、组胺等扩血管物质生成减少，血管肌层收缩，外周阻力明显升高，表现为血压超过正常值。阮宏云等[11]通过用甘草次酸干预SD大鼠6周发现，甘草次酸可以抑制SD大鼠血清中的11β-氢化类固醇脱氢酶活性，引起主动脉和血浆中内皮素-1表达增加，一氧化氮含量减少，从而使血压升高。张永生等[12]通过对Wistar大鼠予以外源性甘草甜酸干预3个月后发现，心脏及所连的主动脉中膜细胞增生和肥大，血管壁弹性变差和硬度增加，腹腔相关动脉对肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺类缩血管物质反应敏感，腹腔相关动脉中糖皮质激素含量明显增加及盐皮质激素含量减少，表明甘草酸通过抑制11β-羟化固醇脱氢酶及醛固酮合成酶信使RNA的表达，使糖皮质激素水平升高，导致血管对儿茶分胺反应增强，引起血管外周阻力升高。张凤云等[13]用甘草次酸干预大鼠血管中的膜细胞发现，甘草次酸通过与血管紧张素Ⅱ受体结合激活该受体，最终引起血压升高。有研究者通过观察健康人口服甘草(其中甘草酸的含量为290～370 mg/d)两周发现，甘草可增加循环血容量和阻力指数[14]。外周阻力升高导致收缩压和舒张压升高，从而引起血压升高。

以上研究表明，甘草导致血压升高的机制主要包括：抑制糖皮质激素的失活、激动盐皮质激素受体，引起水钠潴留，血容量明显增多；影响组胺、内皮素-1、肾上腺素、去加肾上腺素、多巴胺等血管舒缩物质的释放，引起血管收缩，最终导致外周阻力升高。在血容量增加、血管外周阻力升高的条件下，最终引起血压升高。

2 甘草使用的注意事项

甘草在《神农本草经》中的作用记载为：“主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金创，解毒。久服轻身延年。”其具有补中益气、泻火解毒、润肺化痰、缓和药物峻猛之性、缓急止痛的作用，主要用于脾胃虚弱、气血不足之症；疮疡、咽喉肿痛之症；咳嗽症；腹中拘挛症。此外，甘草还具有缓和药性、解附子、乌头等中药毒性的功效。现代学者认为，甘草的药理作用包括保肝治肝、拮抗微生物抗病毒、抗炎抗过敏、治疗冠心病、肿瘤、免疫功能低下等，其对消化、循环、呼吸、神经、内分泌系统等均具有调节和保护作用[15]。除了作为传统药材外，甘草也可作为矫味剂添加到糖果、饮料和香烟中，作为活性剂来促进难吸收药物的吸收，作为美白成分增加化妆品的美白作用。因此，对甘草过度应用出现高血压发病机制的阐述尤为重要。以下主要针对甘草使用人群血压升高的易感性、合并用药的安全性、其他系统的不良反应、安全剂量等进行论述。

2.1甘草使用人群血压升高的易感性 有学者通过比较假性醛固酮增多症患者和正常人中甘草酸和甘草次酸的水平发现，血中的甘草酸和甘草次酸成分并无区别，而分解物3-单葡萄糖醛酸-甘草次酸(3-monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid，3MGA)的水平显著高于正常人[16]。3MGA为11β-氢化类固醇脱氢酶抑制剂，服用大量甘草酸后，血液中的3MGA水平升高，表明3MGA可能是引起甘草导致假性醛固酮增多症的原因[17-18]。老人、女性等之所以使用少量甘草会产生假性醛固酮增多症，主要因为甘草中间产物3MGA在敏感者体内水平升高，尤其是肝脏功能代谢能力下降人群，3MGA抑制11β-氢化类固醇脱氢酶的生成，导致皮质醇在肾脏中蓄积，皮质醇在血清中的含量升高，导致出现高血压。然而，小剂量的甘草药物会在高血压和盐敏感个体中引起高血压，因为这些人群体内存在对甘草次酸和甘草酸抑制更为敏感的11β-氢化类固醇脱氢酶[19]。老年人、女性、心血管疾病、肾脏病患者发生率高，糖尿病及高血压患者易使病情恶化。因此在使用甘草制品时必须严格把握适应证，其中老年人、女性、心血管疾病及肝肾功能不全人群尤为注意。此外，在中药方剂中可配伍泽泻、茯苓、猪苓、车前子等利水渗湿药，促进甘草成分的排泄，并通过低盐饮食，预防或减轻水钠潴留等反应。

2.2合并用药的安全性 鉴于抑制糖皮质激素失活和激动盐皮质激素受体的作用，要密切关注甘草及其制品与其他药物合用的不良反应。当与糖皮质激素联用时，其增强糖皮质的作用，导致糖皮质激素分泌过多引起血压升高、糖脂代谢紊乱。与利尿剂联合应用时，可降低利尿剂的作用，同时可加速钾的排泄，引起低血钾血症，甚至出现低钾导致的肌无力、心律失常等不良反应[20]。与洋地黄类强心药物合用时，可保钠排钾，使心肌细胞对洋地黄类强心药的敏感性增强，易发生洋地黄中毒[21]。与水杨酸物质联合应用时，由于甘草制剂保存糖皮质激素的作用，减少胃黏膜的保护作用，故增加消化道溃疡的发生率。与口服降糖药联合应用时，由于甘草制剂本身具有类糖皮质激素的作用，促进血糖升高，故降低了胰岛素、口服降糖药等的降糖效果。与四环素、氯霉素、红霉素等联合应用时，可降低四环素、氯霉素、红霉素等的吸收率，长期使用导致二重感染；此外与两性霉素联合应用，可增加恶心、呕吐、食欲减退等不良反应。与华法林联用时，由于甘草制剂减慢了华法林在体内的清除，故导致住院患者国际标准化比值异常升高[22]。因此在应用甘草酸制剂时,要注意与糖皮质激素、利尿剂、洋地黄、水杨酸物质、口服降糖药、四环素、氯霉素、红霉素、华法林等药物的联用。应定期检查血钾、监测血压、血糖、血常规。如果服用华法林，需定期监测国际标准化比值指标。当血钾偏低时，可考虑停药。当血钾明显降低甚至出现症状时，可予以补钾治疗，但若尿中钾排泄量增加，可给予醛固酮受体拮抗剂，保钾降压。

2.3其他系统的不良反应 甘草在应用过程中不仅引起高血压，还可以出现皮肤过敏反应、胆汁淤积性肝硬化、上消化道或口腔出血甚至精神异常等[23]。其中，过敏反以皮肤过敏和过敏性休克为主[24]。内分泌紊乱以泌乳为主，表现为非哺乳期女性乳房胀痛，甚至分泌乳汁；发育期可出现乳房胀痛和肿块。消化系统主要表现为反酸、恶心、腹泻等，以腹泻多见。神经系统表现为无故发笑，难以控制、兴奋等；血液系统表现为血小板减少症[25]。甘草摄入导致血压升高，进而出现头痛、视力障碍和全身强直-阵挛性癫痫发作等可逆性脑病综合征[26-27]。有研究者发现，静脉滴注甘草制品导致肝源性糖尿病患者的血糖在7～14 d内升高[28]。甘草因糖皮质激素样作用可以拮抗降糖药的作用，降低降糖效果。有文献报道，长期口服甘草制剂导致低血钾及横纹肌溶解[29-30]。其不良反应的机制与甘草的肾上腺皮质激素样作用有关[2]。总之，甘草制品不仅影响血压，而且对消化系统、内分泌系统、神经系统、运动系统、免疫系统、血液系统均产生了影响，因此对于甘草剂量的把握尤为重要。

2.4安全剂量 目前引起血压升高的甘草制剂主要包括复方甘草酸注射液(含40 mg甘草酸)、甘草酸二铵、复方甘草片、甘草锌、甘草合剂、复方甘草酸普等。其中，1片复方甘草片含112.5 mg甘草浸膏，含甘草酸>20.0%，至少含22.5 mg甘草酸，按照成人一次3～4片，每日3次剂量，即每日摄入甘草酸>202.5 mg，是欧盟建议剂量(100 mg)的17倍，因此临床应严格遵循适应证用药，尽量缩短疗程。鉴于引起假性醛固酮增多症的表现多在大剂量和久服下产生，因此不宜大剂量久服。甘草剂量>10 g/d(1 g甘草甘草酸含量平均为20 mg)可能会引起水肿,用量越大，使用时间越长，越容易出现高血压和水肿。目前甘草已广泛应用于食品、烟草等加工过程中，食品中一般含0.25%以下甘草和0.01%甘草酸铵盐，建议每天的甘草酸摄入<100 mg[31]。有研究建议通过检测尿中18-甘草次酸的含量间接评估摄入甘草的量，但其可行性仍在评估中[32]。因此要注意食品中添加的甘草。少量口服、短期用药相对安全，口服1个月以上或大剂量应注意。总之应用甘草要严格遵循适应证，注意应用人群的基础疾病，密切关注不良反应，监测血压、血钾。

3 小 结

甘草具有杀菌抗病毒、抗炎抗过敏、抗肿瘤、抑制氧化、改善免疫功能等作用。其应用广泛，但在大量和长期应用的情况下会出现高血压。甘草有效成分具有抑制糖皮质激素的失活、调节血管功能、激动盐皮质激素等作用，促进血压升高。老年人、女性、心血管疾病、肾脏病患者口服1个月以上或大剂量甘草制剂应注意。临床使用甘草时要严格遵循适应证，密切关注甘草本身不良反应及联合用药的副作用，在充分发挥甘草作用的同时，保证用药安全。在今后的研究中，应进一步关注甘草制剂对血压、血钾、凝血指标、血常规的影响。