动脉内灌注维拉帕米与尼卡地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效比较

陈永军，冯文

(三六三医院神经外科,成都 610041)

随着数字减影血管造影成像技术在临床的广泛应用，临床中颅内动脉瘤的检出率越来越高，其中动脉瘤性蛛网膜下腔出血的确诊率越来越高[1]。动脉瘤性蛛网膜下腔出血是因脑底部或脑脊髓表面动脉瘤破裂所诱发，若病情继续恶化会诱发出血性脑血管疾病，加重治疗难度。脑血管痉挛(cerebral angiospasm，CVS)为动脉瘤性蛛网膜下腔出血最常见的并发症，是患者致残、致死的主要原因，因此临床需采取措施防治CVS，但疾病治疗难度较大[2-3]。“3H”治疗方案为临床传统抗CVS方法，但缺乏循证医学依据，且有诱发肺水肿的风险，目前已不再推荐应用。血管内介入治疗为一种新型的抗CVS方法，临床提出采用动脉瘤介入术后经颈内动脉灌注血管舒张剂用于舒张远端小动脉，是防治CVS的主要方法[4]。但关于血管舒张剂的选择，临床并无统一标准。常用的血管舒张剂为尼卡地平与维拉帕米，尼卡地平为新型选择性作用于血管的第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可有效防治颅内动脉术后CVS[4]。维拉帕米是一种非二氢吡啶类钙通道阻滞，被临床广泛用于脑血管病、心律失常、心绞痛与高血压的治疗[5]。为进一步明确动脉内灌注不同药物的应用效果，本研究比较分析动脉内灌注维拉帕米与尼卡地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2018年4月至2019年2月三六三医院神经外科收治的动脉瘤性蛛网膜下腔出血后67例CVS患者的临床资料。根据动脉内灌注用药不同分为对照组(30例)和观察组(37例)。对照组男20例、女10例，年龄35～65岁，平均(50±6)岁；Hunt-Hess分级：Ⅱ级13例，Ⅲ级9例，Ⅳ级8例；肿瘤类型：前交叉动脉瘤5例，后交通动脉瘤4例，颈内动脉交叉部动脉瘤6例，颈内动脉床旁上动脉瘤3例，基底动脉小脑上感动脉瘤6例，胼周动脉瘤6例。观察组男19例、女18例，年龄37～69岁，平均(49±5)岁；Hunt-Hess分级：Ⅱ级15例，Ⅲ级10例，Ⅳ级12例；肿瘤类型：前交叉动脉瘤9例，后交通动脉瘤4例，颈内动脉交叉部动脉7例，颈内动脉床旁上动脉瘤7例，基底动脉小脑上感动脉瘤5例，胼周动脉瘤5例。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得三六三医院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：经CT检查确诊为动脉瘤破裂出血，且动脉瘤处于前循环，表现为动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的意识障碍、偏瘫、失语等；均实施颅内动脉瘤开颅夹闭术；无维拉帕米、尼卡地平治注射应用禁忌证。排除标准：入院检查心、肝、肾功能异常者；合并高血压、糖尿病、慢性肺病、严重动脉硬化等全身疾病；陈旧性脑梗死、颅内血肿形成；依从性差，不能积极配合研究者。

1.3方法 入院后，患者卧床休息、降颅压，实施止血与应用抗生素预防感染等基础性治疗，并注意观察患者的生命体征，入院3 d内尽快进行手术治疗。实施局部麻醉，先对患者进行全脑血管造影，确定CVS的部位以及痉挛程度，优先处理与全身症状相关责任血管。全身实施肝素化，应用5 F导引管放入椎动脉内或颈内动脉，经导引管进行导引，于微丝引导下，微导管放入痉挛血管开颅右侧大脑中动脉M1段部位。两组均实施动脉瘤夹闭术。动脉瘤夹闭后，采用动脉内灌注药物。

对照组：动脉瘤夹闭后，采用尼卡地平(广东粤龙药业有限公司生产，批号：20151025)与0.9%氯化钠溶液混合，使手术野浸泡10 min，之后放入1根灌注管，7 d后拔管。采用微量输液泵不断向脑池内灌注尼卡地平，剂量0.2 mg/h，持续7 d。观察组：动脉瘤夹闭后，采用维拉帕米注射液(吉林津升制药有限公司生产，批号：20151022)与0.9%氯化钠溶液10 mL进行稀释混合，使手术野持续浸泡10 min，之后放入1根灌注管，7 d后拔管。采用微量输液泵不断向脑池内灌注维拉帕米注射液，剂量0.4 mg/h，持续7 d。

全程监测患者的血压与心电图，微导管灌注用药时应尽量避免刺激血管而导致CVS加重。动脉瘤栓结束后，若发现明显的M1段痉挛，还可直接将微导管退拉至痉挛部位用药。

1.4观察指标 ①比较两组患者的临床疗效。显著改善：症状消失，脑中动脉血流速度下降至少20%；改善：症状基本消失，可自理生活，脑中动脉血流速度下降至少10%；无效：症状指标无改善，甚至病情恶化加重[6]。总有效率=(显著改善例数+改善例数)/总例数×100%。②两组分别于治疗前、治疗第1天、第3天、第7天探测双侧大脑中动脉平均血流速度。采用经颅多普勒检测双侧大脑中动脉，并对其平均血流速度进行监测评估。患者取平卧位，采用2 MHz探头放于双侧颞窗，检查双侧大脑中动脉平均血流速度，取样深度50～60 mm。根据大脑中动脉平均流速(>120 cm/s)进行CVS诊断[7]，轻度：双侧大脑中动脉平均血流速度为120～139 cm/s；中度：双侧大脑中动脉平均血流速度为140～200 cm/s；重度：双侧大脑中动脉平均血流速度>200 cm/s。③比较两组患者治疗前和治疗第7天的平均动脉压、心率和搏动指数。心搏指数为每搏心输出量，是每平方米体表面积所测算的每搏输出量，采用超声心动图测定。④随访6个月，对比两组格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)，评估两组患者的远期效果，划分为恢复良好、轻度残疾、重度残疾、植物状态、死亡5个级别[8]。恢复良好与轻度残疾判定为预后良好，重度残疾与植物状态判定为预后不良。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组[97.30%(36/37)比76.67%(23/30)](χ2=6.706，P=0.010)，观察组临床疗效优于对照组(Z=7.212,P<0.001)，见表1。

表1 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS患者临床疗效比较 (例)

CVS：脑血管痉挛；对照组：采用微导管超选择至痉挛动脉并灌注尼卡地平；观察组：选择性灌注维拉帕米

2.2两组患者双侧大脑中动脉平均血流速度比较 治疗前，两组双侧大脑中动脉平均血流速度比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗第1、3、7天，两组双侧大脑中动脉平均血流速度均呈先升高后降低的趋势，观察组各时点间均慢于对照组(P<0.05)，组间、时点间、组间和时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。

组别例数治疗前治疗第1天治疗第3天治疗第7天对照组30106.2±3.1134.2±2.2146.1±2.0127.2±2.8观察组37105.5±2.3115.2±2.0123.5±1.1108.4±3.4 组间F=21.254 P<0.001 时点间F=37.158 P<0.001 组间·时点间F=25.458 P<0.001

CVS：脑血管痉挛；对照组：采用微导管超选择至痉挛动脉并灌注尼卡地平；观察组：选择性灌注维拉帕米

2.3两组平均动脉压、心率、搏动指数水平比较 治疗前两组平均动脉压、搏动指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗第7天两组平均动脉压、搏动指数均低于灌注前，观察组低于对照组(P<0.05)，平均动脉压和搏动指数的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.01)；心率的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4两组患者预后效果比较 观察组的预后良好率高于对照组[91.89%(34/37)比66.67%(20/30)](χ2=6.741，P=0.009)，观察组预后效果优于对照组(Z=4.678,P<0.001)，见表4。

组别例数平均动脉压(mmHg)治疗前治疗第7天心率(次/min)治疗前治疗第7天搏动指数治疗前治疗第7天对照组30138±5125±682±680±71.58±0.681.25±0.22观察组37138±4100±583±582±51.59±0.570.90±0.15 组间F=12.452 P<0.001F=1.254 P=0.075F=10.684 P<0.001 时点间F=11.385 P<0.001F=1.185 P=0.068F=10.485 P<0.001 组间·时点间F=10.485 P<0.001F=1.104 P=0.085F=11.254 P<0.001

CVS：脑血管痉挛；对照组：采用微导管超选择至痉挛动脉并灌注尼卡地平；观察组：选择性灌注维拉帕米；1 mmHg=0.133 kPa

表4 两组动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS患者预后效果比较 (例)

CVS：脑血管痉挛；对照组：采用微导管超选择至痉挛动脉并灌注尼卡地平；观察组：选择性灌注维拉帕米

3 讨 论

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS中部分患者合并神经功能障碍，是颅内动脉瘤患者致残、致死的主要病因。CVS是指多因素共同作用下导致的局部脑血管收缩，进而诱发短暂性脑供血不足，患者临床症状表现为头痛、呕吐，严重影响患者的生活质量，若处理不当可导致患者出现迟发型缺血性脑损伤，进一步出现脑组织缺氧缺血，严重者致残、致死[9-10]。目前动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS的发生机制尚未明确。CVS治疗目的在于防治脑缺血，避免颅内动脉管腔再狭窄而降低脑血流量，此外，脑血流量还受血液黏度、血管长度、颅内压与血管直径的影响，基于此理论，临床提出予以传统的3H疗法。该疗法通过改变血液黏度，提高血压与血容量水平，增加脑血流量，但一些患者难以耐受，可能会出现水肿、稀释性低钠血症等，一些患者经3H治疗后，仍表现为严重的CVS[11]，因此，该方法在临床中应用受限。

为进一步提高CVS的治疗效果，临床不断研究更为有效的治疗方法，当前临床常用的治疗方法为综合治疗、血管内治疗、局部血块清除、针对血流动力学的治疗、药物治疗。常规静脉药物治疗CVS后，若患者合并严重神经功能恶化，CVS表现明显，建议实施血管内介入治疗，应用效果显著[12-13]。临床主要采用钙离子拮抗剂或动脉扩张药，如罂粟碱、维拉帕米、尼卡地平等，不同药物的优缺点不同[14-16]，罂粟碱为一种血管扩张药，其不足之处在于作用时间短，用药后患者会出现血压、心率下降、呼吸抑制等情况，影响老年患者的血管舒张[14]。尼卡地平应用于动脉内灌注治疗CVS也可发挥一定作用，但药效不持久，而且用药后会降低血压，若同时扩血管，血压下降会影响脑灌注，进而诱发脑缺血，影响治疗效果[17]。而维拉帕米为钙通道阻滞剂，可阻滞细胞外钙离子流入细胞内，降低心肌耗氧量，同时发挥显著的扩张血管的效果[18]。

纪志伟和刘振坤[19]将64例蛛网膜下腔出血后CVS患者随机分为对照组30例、观察组32例，对照组给予维拉帕米灌注治疗，观察组采用尼莫地平联合维拉帕米联合治疗，结果显示，观察组联合用药后第1、3、7天的双侧大脑中动脉平均血流速度慢于对照组，表明维拉帕米联合尼莫地平可改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS患者的脑血流动力学。但关于维拉帕米与尼卡地平的相关研究较少。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，观察组治疗第1、3、7天的双侧大脑中动脉平均血流速度慢于对照组，改善脑血流动力学的效果显著。赵年[20]将维拉帕米用于动脉血管内灌注预防CVS，结果表明用药后CVS得到解除，血流恢复正常，治疗前后的心率、平均动脉压水平无明显差异。本研究结果显示，两组治疗前后的心率无明显变化，观察组治疗后的平均动脉压、搏动指数低于对照组，表明维拉帕米用于防治CVS效果显著，不会影响患者心率水平。本研究随访6个月，观察组预后良好率高于对照组，表明维拉帕米灌注用药可改善远期效果。相较于尼卡地平，维拉帕米用药后作用于毛细血管，防止灌注中中性粒细胞的渗入，改善患者远期效果更为确切。

综上所述，脉内灌注维拉帕米治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后CVS近远期效果显著，而且安全可靠。但仍需临床加大样本量、延长研究时间，保证研究的客观性，以指导临床治疗。