调整肠道微生物群治疗下消化道疾病的方法

魏肖，于红刚

(1.武汉大学，武汉 430072； 2.武汉大学人民医院消化内科，武汉 430060)

约有100万亿个微生物包括细菌、古细菌、真菌、原生动物以及病毒存在于人体肠道中，总重量达1.5～2 kg，且在结肠的密度远大于胃等其他部位，每克肠内容物含有1011个微生物[1]。正常肠道微生物群不仅仅是微生物的集合，而且反映了不同类型细菌间的相互关系，这些细菌共同作用可使宿主受益。目前认为胃肠道中存在大量多样的微生物对于宿主是重要且有益的。健康的微生物群在营养物质消化和吸收，维持肠道结构和功能完整性，保护肠道免受病原体侵害以及调节炎症反应中发挥重要作用[2-4]。

研究显示，患有炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、肠道感染、抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea，AAD)等下消化道疾病的人群其肠道微生物群发生了变化[5-7]，虽然不清楚微生物群的这些变化与疾病的确切关系，但人们尝试通过改变肠道微生物群的组成，提升有益细菌的数量和多样性，旨在将处于失调状态的微生物群转变为正常健康状态，从而辅助治疗相关疾病，并改善患者的临床症状。

有研究报道，应用各种微生物混合物调节肠道微生物群后，患者的临床症状得到改善[8-10]，但是对于这些研究的解释还存在一定的困难，因为调节肠道微生物群与临床症状改善不一定有必然联系，临床症状改善可以在没有微生物群可检测变化的情况下发生，且临床体征可不受影响，或短暂受微生物群改变的影响。

1 益生元

益生元是一种不可消化的食物成分,能选择性地刺激肠道益生菌的生长和活性，从而改善宿主健康的微生态制剂，目前定义为“被赋予健康益处的宿主微生物选择性利用的底物”，其“选择性”主要指乳酸杆菌与双歧杆菌。口服益生元补充剂，特别是添加植物多糖的益生元补充剂，是改善肠道微生物组的主要方法。非消化性低聚果糖、低聚半乳糖以及菊粉等是目前已被证明对人类健康有益的主要膳食益生元，其被结肠微生物群包括双歧杆菌和乳酸杆菌利用，并代谢为短链脂肪酸如乙酸盐、丙酸盐等，而这些物质对于肠道健康十分重要，短链脂肪酸在维持结肠功能、保护肠道内环境稳定以及免疫系统等方面有着不可或缺的作用[11-13]。

益生元治疗功能性便秘的效果良好。由于人体的消化酶不能消化具有抗性的益生元成分,因此其能够到达大肠并发挥作用：一方面通过结肠细菌发酵，产生短链脂肪酸、乳酸及气体，刺激肠道蠕动；另一方面在发酵过程中使肠道中的益生菌数量和肠内容物水分增加,增加粪便柔软度，使之更易排出,达到缓解便秘症状的目的[14]。Marteau等[15]的研究显示,给予老年性便秘患者每日补充15 g菊粉,并持续治疗28 d后，便秘症状得到明显缓解,且粪便中的双歧杆菌水平升高。

益生元低聚半乳糖对IBS亦有改善作用。给予IBS患者3.5 g/d或7.0 g/d的益生元可显著增加粪便中双歧杆菌的数量，增加大便稠度，缓解腹胀，改善症状综合评分和主观整体评分[16]。关于益生元治疗IBD的研究较为有限。Ghouri等[17]的研究表明，在IBD的常规治疗中添加菊粉和乳果糖对于诱导溃疡性结肠炎缓解、维持持续缓解作用有一定的作用，但无统计学意义。益生元对克罗恩病基本无效果[18-19]。

2 益生菌

益生菌是活生物体的配方，已被广泛用于各种胃肠疾病的治疗。研究较多的益生菌有双歧杆菌、乳酸杆菌、酵母菌等，最早关于益生菌治疗效果的研究可追溯至20世纪初[20]。益生菌可通过多种方式发挥有益作用，如通过创造营养竞争，改变肠道菌群；作为阻止病原体-受体结合的屏障；分泌免疫调节剂(如免疫球蛋白A)或营养因子等。研究表明，益生菌对急性感染性腹泻[21]、AAD[22-23]、艰难梭菌相关性腹泻[24]、溃疡性结肠炎[25-26]、IBS、功能性胃肠道疾病均有效[27]，但对急性胰腺炎和克罗恩病无效[28]。目前关于何时使用益生菌以及治疗不同胃肠道疾病时益生菌的选择缺乏明确指南。

对于急性感染性腹泻患者，应在出现症状后尽早服用益生菌。益生菌对由细菌引起的急性感染性腹泻有效，但对于病毒引起的腹泻的效果还不确定。Allen等[21]的研究显示，使用益生菌后患者腹泻的平均持续时间显著缩短，并降低了出现持续4 d以上腹泻的风险，与对照组相比，使用益生菌患者第2日腹泻约减少1次(平均差：0.80，95%CI0.45～1.14)。腹泻症状消失后推荐继续服用益生菌1～2周，但尚无明确证据。

为预防AAD，患者应在服用抗生素的第1日即开始服用益生菌，并在结束抗生素治疗后继续服用1～2周。Goldenberg等[22]关于益生菌预防儿童AAD的研究显示，与对照组儿童相比，给予益生菌治疗的儿童患AAD的可能性较小。该研究还发现，鼠李糖乳杆菌或布拉氏酵母菌的有效数量为每日50亿～400亿个肠道菌落，且不良事件罕见[22]。在一项荟萃分析中，使用抗生素的同时给予益生菌的患者发生AAD的风险显著降低(RR=0.61，95%CI0.47～0.79)[23]。一项随机对照试验显示，益生菌的使用亦显著降低了艰难梭菌相关性腹泻的发生风险(RR=0.395，95%CI0.294～0.531)，且不论是乳酸杆菌、酵母菌还是益生菌混合物均可降低艰难梭菌相关性腹泻的发生风险(分别降低63.7%、58.5%和58.2%)[24]。

与益生元相比，益生菌可显著提高结肠炎患者的缓解率，但不能维持缓解期，且仅限于轻至中度的溃疡性结肠炎患者[25]，益生菌该方面的效果与美沙拉嗪相比无显著差异[26]。益生菌应在IBD开始加重时服用，并在症状消退后继续服用1～2周。益生菌对便秘也有效果。一项荟萃分析显示，服用益生菌患者每周平均排便次数较服用安慰剂患者显著增加[27]。患者应在便秘出现时尽早服用益生菌，并在便秘期间持续服用。益生菌对于急性胰腺炎基本无效。一项包括536例重症胰腺炎患者的荟萃分析显示，益生菌对胰腺感染率、感染总数、手术率、住院时间、死亡率并无明显影响[28]。另外，益生菌对婴儿、儿童、成人及老年人都是安全的，但在一项关于1 530例肿瘤患者的研究中发现了5例与益生菌相关的菌血症或真菌血症或血培养阳性[29]，因此建议在免疫易感人群中应谨慎使用益生菌。

3 抗生素的管理

肠道微生物群的治疗还包括抗生素的使用及管理。不同种类的抗生素对于肠道菌群有不同的影响，如氨苄西林可针对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌，克林霉素可针对革兰阳性菌、厌氧菌，万古霉素针对革兰阳性菌、需氧菌，而甲硝唑基本只对厌氧菌有效。研究发现，使用甲硝唑治疗导致肠道肠球菌过度繁殖的风险会增加3倍，而静脉注射万古霉素和β-内酰胺治疗则不会增加这种风险[30]。

不同抗生素的吸收和代谢途径有很大差异，易被肠道吸收抗生素的肠腔最终浓度降低，导致对微生物群的作用降低。口服甲硝唑基本都被小肠吸收，其浓度沿胃肠道逐渐降低；而万古霉素口服给药吸收率低，其在整个胃肠道都保持高浓度状态，因此口服甲硝唑对肠道菌群的影响较万古霉素小。抗生素的代谢途径也对肠道菌群也有影响[31]。

通过抗生素使用方法的管理可有效控制其对肠道菌群的影响，从而治疗胃肠道疾病。在IBD中，抗生素通过导致生态失调和减少细菌多样性而在IBD的发展中发挥作用。除青霉素外，所有抗生素，特别是甲硝唑(OR=5.01,95%CI1.65～15.25)和氟喹诺酮类(OR=1.79,95%CI1.03～3.12)均与IBD发展有关[32]。因此可通过抗生素调节肠道管腔细菌的密度和位置，达到缓解或控制病情的目的。此外，抗生素对溃疡性结肠炎和克罗恩病的缓解也有作用[33-34]。

对于IBS，抗生素亦是双刃剑。一项回顾性研究显示，使用大环内酯类或四环素类药物是发生IBS的重要预测因子，而使用头孢菌素或青霉素类药物治疗后发生IBS的概率则与对照组相比差异无统计学意义[35]。有研究认为，使用肠道吸收较差的抗生素是治疗IBS的可靠手段，如新霉素，其已被证明可有效改善IBS患者的整体症状，使乳果糖呼气试验正常化[36]。在一项随机双盲对照试验中，1 260例无便秘IBS患者被随机分配到安慰剂组和福昔明组，治疗2周后发现，福昔明组在治疗结束后的前4周包括腹痛、腹胀、稀便或水样便在内的IBS症状整体显著缓解，并在随访期间持续改善[37]。此外，联合使用利福昔明和新霉素较单独使用新霉素治疗IBS的效果更好[38]。

4 粪菌移植

关于粪菌移植的研究可追溯到1958年，4例患有伪膜性结肠炎的患者通过粪菌移植成功存活下来[39]。粪菌移植治疗是将健康人群的粪便制成滤液等制品后通过口服、鼻胃管、鼻十二指肠、结肠镜或灌肠的方式导入患者体内，从而改变患者肠道菌群的构成及生存环境，从而达到治疗的目的。不同于抗生素，粪菌移植可增加患者肠道菌群的多样性，与益生菌治疗后的患者相比，肠道菌群的规模与密度亦有较大差异[40]。但目前尚不清楚粪菌移植治疗的具体机制，可能来自一些共生体的转移，或是病毒、蛋白质、胆汁酸、维生素或短链脂肪酸等物质的传递，不得而知。

目前粪菌移植治疗最多的疾病是复发性艰难梭菌感染，一项荟萃分析包含了10项随机对照试验，其中5项试验发现粪菌移植相较于安慰剂(或万古霉素)对艰难梭菌感染更有效；另5项试验评估了不同的粪菌移植治疗方法，其中较为有意义的是冷冻粪菌移植制剂与新鲜制剂相比效果并无显著差异，均具有良好的治疗作用[41]。Iqbal等[42]的研究显示，粪菌移植治疗和预防复发性艰难梭菌感染的安全性也较好，341例患者中仅有3个主要不良事件，无与粪菌移植相关的死亡事件。此外，口服胶囊和结肠镜给药治疗艰难梭菌感染的效果并无显著差异[43]。

一项随机对照试验比较了灌肠粪菌移植与安慰剂治疗溃疡性结肠炎的效果，粪菌移植组38例患者中有9例处于缓解期，对照组37例患者中有2例处于缓解期，接受粪菌移植治疗的患者缓解率稍有提高，但需要注意的是，粪菌移植组中有39%(7/18)的缓解患者粪便供体来源于同一人，因此粪菌移植的治疗效果有可能与供体粪便组成有关[44]。在另一项研究中，接受较强且多次粪菌移植治疗的患者缓解率相对于对照组显著提高，提示移植粪菌数量可能也与治疗效果相关[45]。

关于粪菌移植治疗IBS和克罗恩病的研究较为有限。在一项研究中，给予55例患有便秘、腹泻、腹痛、溃疡性结肠炎或克罗恩病的患者粪菌移植治疗后，有20例被描述为“治愈”，9例症状减轻，26例症状未改善。但由于患者并未区分病种，因此不能得出较明确的结论，只能说明粪菌移植可能是IBS或克罗恩病潜在的治疗方法[46]。

5 小 结

不同的治疗方式可从不同的角度调节肠道微生物群。益生元和益生菌作为辅助手段可相互协调，在肠道微生物群因某些因素改变而出现失衡时协助其恢复正常组成。应用抗生素会直接影响肠道微生物群的组成与数量，因此可通过控制及改变抗生素的使用来减少或增强其对微生物群的影响。粪菌移植则是直接用健康人群的微生物群对患者进行冲击治疗。益生元和益生菌对IBS和溃疡性结肠炎的效果较为明显，而对克罗恩病基本无效，而使用抗生素可提高克罗恩病的缓解率。因而对于不同疾病应采用不同的治疗方式。而粪菌移植的作用目前较为局限，只证明对复发性艰难梭菌感染较为有效，若能明确其具体作用机制则可扩大应用范围。近年来关于肠道微生物群的研究成为热点，未来应继续探索微生物组与宿主之间相互作用的机制及其在疾病状态中的作用，以更加安全地用于肠道微生物群的治疗。