结直肠息肉发生相关危险因素的研究现状

李倩倩，王军，赵越，郭庆红，王玉平，关泉林，周永宁

(1.兰州大学第一医院a.消化科，b.肿瘤外科，兰州 730000； 2.兰州大学甘肃省胃肠病重点实验室，兰州 730000)

结直肠癌是世界第三大常见恶性肿瘤，严重影响人们的生活质量，近年来结直肠癌的发病率和病死率显著升高，大多数结直肠癌来源于黏膜息肉[1]。依据Morsom组织病理学分类，结直肠息肉可以分为腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉(包括增生性息肉、炎性息肉、错构瘤及脂肪瘤等)，临床以腺瘤性息肉最常见。基于“腺瘤-不典型增生-癌”的癌变模式，结直肠腺瘤被认为是结直肠癌重要的癌前病变[2]。

由于经济水平的提高、人们饮食结构和生活习惯的改变，结直肠息肉的发生率逐年升高，但目前结直肠息肉的发生机制尚不完全清楚[3]。结直肠息肉是临床较常见的消化系统疾病，临床表现主要为腹痛、腹泻、便血、排便习惯的改变等，但结直肠息肉缺乏特异性临床特征，易误诊或漏诊。电子结肠镜技术的诞生和发展为结直肠疾病的诊断及治疗提供了巨大帮助。由于及时切除结直肠腺瘤可显著降低结直肠癌的发病风险，因此早期发现并清除结直肠息肉可以作为结直肠癌二级预防的重要措施。对于结直肠息肉的临床特征分析及危险因素的研究，能够有效去除危险因素，有助于结直肠癌的一级预防。对高危人群进行电子结肠镜检查，并对结肠镜检查阳性者进行早期内镜下息肉切除术，有利于降低癌变发生率，改善预后，提高患者生活质量[4]。现对结直肠息肉发生的相关危险因素予以综述。

1 遗传因素与结直肠息肉

有相关结直肠疾病家族遗传史者的结直肠息肉和结直肠癌发病风险均远高于无家族遗传史者[5]。因此，有结直肠息肉和(或)肿瘤家族史可能是结直肠癌发生发展的重要危险因素。研究表明，大约30%的结直肠癌由遗传性结直肠肿瘤所致，即家族性腺瘤样息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌[6]。王艳丽等[7]的研究发现，腺瘤是无症状结直肠息肉的主要病理类型，一级亲属结直肠癌家族史是腺瘤发生的危险因素。基因突变在腺瘤性息肉癌变的发展过程中发挥了重要作用，表现为突变的级联累积作用[8]。通常情况下，细胞分裂时影响染色体分离的结肠腺瘤性息肉病基因以及影响下游细胞生长、分化、运动和生存的KRAS癌基因先后发生突变，两者长期作用会导致转录和凋亡的主要调控因子p53基因功能的丧失，从而影响多种细胞功能，最终导致细胞癌变。因此，采用基因检测技术，对有结直肠疾病家族史高危人群进行基因筛查，有利于提高遗传相关性息肉病的检出和“腺瘤-不典型增生-癌”的切断，从分子生物学方面预防结直肠疾病的发生发展。然而，针对遗传性息肉病的治疗，分子生物学手段有待进一步探索。

2 性别差异与结直肠息肉

随着结直肠息肉研究的深入，性别因素与结直肠息肉的相关性逐渐被确定，但两者之间的作用机制尚有待进一步探索。男性结直肠腺瘤的发生率明显高于女性，且检出率也随着年龄的增长而增加[9-10]。国内的一项研究指出，有吸烟和饮酒不良习惯的50岁以上男性是结直肠息肉(尤其是腺瘤性息肉)的高危人群[11]。对性别在结直肠息肉发生发展中作用机制的研究发现，雌激素可能是降低结直肠癌发病风险的保护性因素，与年轻(45岁以下)男性相比，同龄结直肠癌女性患者的总体生存率更高[12]。对于分子病理学的深入研究表明，与正常组织黏膜相比，结直肠息肉和肿瘤组织中雌激素受体2基因的表达水平明显降低[13]。可见年轻女性受到雌激素的保护，其结直肠息肉和肿瘤的发生相对较少，而绝经女性及男性由于缺少雌激素的保护，其结直肠黏膜雌激素受体2基因的表达降低，导致雌激素保护性机制的缺失，促进了结直肠疾病的发生发展，因此对绝经期女性进行激素补充治疗可能减少结直肠息肉甚至结直肠肿瘤的发生。由此可见，性别差异对结直肠息肉的影响机制可能与性激素水平相关，但具体作用机制尚不清晰，还需大规模试验研究的进一步证实，激素对于结直肠疾病的预防作用可能成为预防结直肠息肉甚至肿瘤的新的研究方向。

3 生活习惯与结直肠息肉

生活习惯与结直肠息肉的发生发展相关。不良生活习惯对消化系统疾病的影响较大，如吸烟、饮酒、高脂饮食、腌制食物等均是影响胃肠道肿瘤发生的相关危险因素。吸烟人群的结直肠息肉发病率较非吸烟人群高2～3倍[14-15]。郁飞[16]的研究表明，长期吸烟、高体质指数、高红肉摄入、高腌制食品摄入、少蔬菜摄入、无规律早餐均是结直肠息肉发生的危险因素，结直肠腺瘤与红肉摄入量呈正相关，而与非甾体抗炎药、膳食叶酸、钙或纤维的高摄入呈显著负相关[17-18]。此外，胰岛素与血糖水平对结直肠息肉的影响亦是研究热点，有研究表明，胰岛素和血糖水平升高与结肠癌和结直肠腺瘤的发生风险增加密切相关[19]。另有研究提出，碳水化合物(即葡萄糖)的摄入量与结直肠息肉的发生风险无关，即葡萄糖水平升高并没有在早期结直肠癌发病过程中发挥致病作用[20]。改变生活习惯可能改善结直肠息肉的发病风险，戒烟限酒、加强锻炼、少食动物脂肪和加工食物、多食新鲜蔬菜水果可能降低结直肠息肉的发病[21]。对于生活习惯与结直肠息肉及结直肠癌发生发展关系的探索，有利于避免不良生活习惯导致的结直肠疾病的发生及恶化。

4 代谢相关因素与结直肠息肉

随着人们生活水平的提高，代谢综合征的发病率呈升高趋势。对我国甘肃省金昌市自然人群的队列研究揭示，代谢综合征的发病率随年龄的增长而显著升高[22]。流行病学研究显示，代谢综合征与结直肠息肉的发病密切相关，是结直肠腺瘤性息肉发病的主要危险因素之一[2]。于莹莹等[23]的研究显示，血清尿酸水平、载脂蛋白A1水平可能是结直肠腺瘤发生的独立危险因素。血脂水平异常可能与结直肠息肉发病相关，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平升高与结直肠息肉的发生发展关系密切[24]。三酰甘油、尿酸水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低也可能是结直肠息肉发病的危险因素[25]。尿酸、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇之间的相互作用可能是结直肠息肉发生重要机制。针对中老年结直肠息肉的研究指出，代谢综合征和糖尿病是结直肠腺瘤性息肉发生的高危因素，且糖尿病是中老年结直肠腺瘤性息肉的独立危险因素之一[26-27]。随着经济水平的提高，脂肪肝的发病随之增加，一项回顾性横断面研究显示，男性非酒精性脂肪性肝病患者的结肠息肉患病风险增加[28]。由此可见，结直肠息肉和结直肠癌与糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病相关，进一步对代谢因素的探索有利于对结直肠疾病危险因素的检测、阻断和预防。

5 肠道炎症与结直肠息肉

长期慢性炎症反应刺激肠道黏膜，可引起黏膜的慢性损伤，导致胃肠道黏膜屏障的破坏，也是导致结直肠息肉发生发展的危险因素之一[5]。溃疡性结肠炎患者的结直肠癌的发病风险增加，说明炎症反应在结直肠疾病发病过程中具有重要作用。曹振振等[29]的研究指出，C反应蛋白水平与结直肠息肉之间有一定相关性，与正常对照组相比，结直肠息肉组C反应蛋白水平显著较高。一项来自伊朗的病例对照研究表明，高促炎饮食可能增加结直肠癌和结直肠腺瘤性息肉的发病风险[30]。与正常组织相比，结直肠腺瘤性息肉组织和肿瘤组织的钙结合蛋白水平明显升高，而钙结合蛋白的高表达与炎症反应密切相关，表明高表达的钙结合蛋白在结直肠癌早期发生发展中发挥了重要作用，即炎症反应刺激了结直肠黏膜钙结合蛋白的过度表达，可能导致结直肠息肉和结直肠癌的发生发展[31]。炎症反应对结直肠疾病的影响可能是多种因素共同作用的结果，饮食、代谢、肠道微生物等都可能通过炎症机制作用于肠道，进而导致疾病的发生。切断炎症刺激可能是阻断结直肠疾病发生发展的保护性因素，然而炎症对结直肠息肉和结直肠癌发病的作用机制还需进一步实验深入研究。

6 肠道微生态与结直肠息肉

6.1肠道微生物 肠道微生物是目前胃肠道疾病的研究热点，有益菌群和致病菌群的平衡与肠道疾病的发生发展可能相互影响。赖雪莹等[32]的研究证明，肠道微生物群的异常和结直肠癌的发生存在一定相关性，但肠道微生物群与结直肠癌不同早期前体的关系尚不清楚。越来越多的证据表明，肠道相关微生物是结直肠癌的致病因素之一。Zackular等[33]的实验研究指出，肠道微生物群在结直肠癌发生发展中具有关键作用。结直肠腺瘤性息肉、绒毛状息肉等结直肠癌前病变和结直肠癌患者的肠道微生态发生了显著的变化，其中双歧杆菌、乳杆菌的数量明显减少，而肠球菌、肠杆菌及酵母菌数量则显著增加[34]。Rezasoltani[35]的研究显示，与正常个体相比，结直肠癌及腺瘤性息肉患者粪便中牛链球菌、脆弱拟杆菌的数量均增加。肠道微生物可能通过传统腺瘤的发展在早期结直肠癌变阶段发挥作用[36]，但是肠道微生态异常与结直肠息肉和结直肠癌之间的因果关系尚无法明确，需要大量研究的进一步证实。

6.2幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp) Hp与消化系统疾病的关系密切。Hp感染是结直肠息肉和腺瘤发病的独立危险因素之一[37]。然而，Hp感染与炎性肠病呈负相关，表明Hp对炎性肠病可能具有某种潜在保护作用，但具体机制尚不明确[38]。炎性肠病患者发生结直肠肿瘤的风险相对增加，但炎性肠病与结直肠息肉的相关性尚不明确[39]，Hp感染影响结直肠息肉发病的作用机制还有待进一步探究。一般认为，肠黏膜屏障破坏、代谢产物致病、异常免疫激活及DNA损伤等均可能是肠道微生态菌群失调的发生机制，可能是促进结直肠癌发生发展的重要原因[40]。因此，肠道微生物的致病机制有待系统性的深入研究。

7 胆管疾病与结直肠息肉

胆管系统是消化系统的重要组成部分，胆管系统与胃肠道关系密切，胆管疾病与结直肠疾病具有相似的危险因素，然而对胆管疾病和结直肠疾病的相关性研究有限。Das等[41]的实验研究指出，胆管黏膜上皮与结直肠黏膜上皮共有一个特异性细胞表位，可能与两者发病危险因素甚至作用机制相似有关。一项来自中国台湾的研究表明，有无胆囊息肉人群的结肠息肉的发生率存在显著差异，胆囊息肉与结直肠腺瘤呈正相关，男性胆囊息肉和胆囊结石与结直肠腺瘤呈正相关[42]。形态学研究证实，结直肠癌与胆囊息肉显著相关，特别是直径超过5 mm的息肉[43]。一项关于胆结石疾病与胆囊切除术后发生结肠腺瘤风险的研究显示，胆囊切除术与结直肠腺瘤的发生无关，但胆结石可增加结肠腺瘤的发病风险[44]。一项日本的研究也明确指出，胆石症是影响结直肠腺瘤发病的独立危险因素之一[45]。对胆囊结石和胆囊息肉与结直肠息肉相关性的研究推测共有细胞表位是分子学基础，共同危险因素的诱导和其他未知因素的刺激可促进胆道疾病与结直肠息肉同时或先后出现，但两者发生发展的相互作用尚不清楚，仍有待更深层次的探索。

8 便秘、腹泻、结肠黑变病与结直肠息肉

结直肠息肉影响结直肠功能，主要表现为便秘和腹泻，针对结直肠息肉的症状及临床表现的研究极其重要。便秘、腹泻均与结直肠息肉有一定的相关性，便秘患者升结肠息肉的检出率更高，而腹泻患者横结肠息肉、降结肠息肉、乙状结肠息肉及直肠息肉的检出率较高[46]。此外，便秘、腹泻与结直肠息肉可能相互影响，便秘和腹泻促进了结直肠息肉的发生，而结直肠息肉又加重了便秘和腹泻症状。

潘社棉等[47]的研究指出，结肠黑变病的发生与长期便秘以及滥用蒽醌类致泻药物存在一定相关性，长期便秘以及滥用蒽醌类致泻药物均为结肠黑变病的危险因素，但其与结直肠息肉及结直肠癌的关系有待进一步研究的证实。与未患结肠黑变病者相比，结肠黑变病患者增生性息肉、低级别腺瘤的发生率和数量明显增加，表明结肠黑变病可能与结直肠息肉相关，但结肠黑变病与结直肠癌的关系尚不确定[48-49]。结直肠息肉与腹泻、便秘、结肠黑变病的相关性研究对预防和监测结直肠息肉以及预防结直肠癌的发生发展均具有重要意义。

9 小 结

结直肠息肉的发病过程与遗传、性别、饮食、代谢、炎症刺激、Hp感染、肠道微生态失衡等多种因素密切相关，其发病机制可能是各种因素刺激肠道上皮细胞，黏膜屏障损伤引起细胞异常增生，导致了结直肠息肉甚至癌变的发生。随着流行病学和生物科学技术的发展，对结直肠疾病的研究不断深入，目前对控制结直肠息肉发病、预防结直肠疾病癌变的研究取得了一定的进展，进一步明确结直肠疾病相关危险因素对于预防控制疾病发展、改善患者预后具有积极的作用。