炎性肠病患者泌尿系统病变的研究进展

王嘉源综述 贾雪梅，董卫国审校

近20年来我国炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者人数不断增加[1]，对IBD的认识也在不断更新。除常见的腹痛、腹泻和血便等消化系统症状，IBD还可引起全身其他系统症状，称为肠外表现(extra-intestinal manifestation，EIM)。有文献报道EIM的发生率可高达40%[2-3]，我国的数据显示，约31%克罗恩病(CD)患者和15%的溃疡性结肠炎(UC)患者合并EIM[4]。EIM表现多样，可发生在疾病病程的任何阶段，甚至作为IBD的首发就诊症状[5]，有些EIM发生率较低，易造成误诊漏诊。我国文献报道的IBD泌尿系统病变发生率不到2%[4]，易被临床医生忽视。本文对IBD的泌尿系结石、肾小球病变、间质性肾炎、肾脏淀粉样变性及尿路瘘管形成等泌尿系统病变表现展开综述。

1 泌尿系结石

泌尿系结石是IBD患者最常见的泌尿系统EIM[6]。目前尚无关于IBD患者肾结石发生率的大型流行病学数据，已知的小样本数据显示，泌尿系结石在成年IBD患者的发生率为9%～18%，在儿童IBD患者中较为少见。不同类型的IBD患者泌尿系结石发生率不同，处于活动期的UC患者、累及回肠的CD患者中肾结石更常见[7]。IBD患者发生肾结石的主要原因与腹泻、吸收障碍和高蛋白饮食等因素相关[8-9]。大多数IBD患者均存在腹泻，长期腹泻导致患者尿量减少，尿液浓缩和大量碳酸氢盐流失；IBD患者肠道吸收功能受限、胆盐吸收不良和脂肪酸代谢紊乱改变了肠道对草酸的通透性，增加了草酸的溶解度，继而使草酸盐吸收增多；高蛋白摄入将引起尿酸和尿钙增多，肠外营养也可导致高草酸尿。此外IBD患者血脂和内分泌代谢紊乱也可能是易发生肾结石的危险因素。其他危险因素还包括低柠檬酸盐、低钠血症、低钾血症、低镁血症和药物使用(如补充维生素C)等。肠道手术及手术方式将影响IBD患者肾结石发生率。回肠造瘘术是肾结石发生的独立危险因素[7]，且结石类型主要为尿酸盐结石或含尿酸结石，这与肠切除术术后患者的粪便相对脱水、尿液减少、尿液pH下降等因素有关[10]。IBD患者肾结石常无症状，多由超声检查发现。然而有些IBD患者持续的草酸尿或肾结石反复发作，成为慢性肾功能不全或终末期肾病的原因[11]。一项针对美国14 352例合并泌尿系结石的IBD患者调查显示[12]，相较于单纯肾结石患者，IBD患者合并感染、败血症和肾功能不全的风险均增加，尤其是老年IBD患者。定期的尿液检测和超声检查有助于早期发现IBD患者的泌尿系结石。泌尿系结石是一种与IBD代谢紊乱直接相关的EIM，其治疗以病因治疗为主，手术治疗后仍存在50%～80%的复发风险[6]。水化和碱化尿液是一般性的治疗手段，也是重要的预防措施，经历过肠道手术的患者可考虑口服碳酸氢盐来预防结石，存在草酸结石的患者应限制草酸饮食，适当补充柠檬酸和镁。控制IBD患者的腹泻症状也是一种有效的处理手段。对于老年患者及结石反复发作的IBD患者，及时的手术治疗可防止肾损害等更严重后果。

2 肾小球病变

IBD患者的肾小球病变可表现为多种病理类型，包括IgA肾病、IgM肾病、膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾炎、抗肾小球基膜型肾小球肾炎、C3肾小球肾炎等，其中IgA肾病发生率较高[10，13]。IBD患者继发IgA肾病的机制无统一定论，多种因素可能参与了致病过程：(1)IBD患者肠黏膜分泌半乳糖缺乏型IgA1(Gd-IgA1)增多，而肝脏对存在糖基化缺陷的Gd-IgA1清除作用有限，导致IgA在肾小球沉积形成IgA肾病[13-14]；(2)肠道黏膜炎性反应使聚合IgA生成失调且消除受限，慢性免疫刺激、抗原交叉反应和IgA失调相互作用共同促进IgA肾病发生并进一步加重炎性反应[15]；(3)肠道黏膜通透性改变，具有免疫原性的物质易进入血液循环形成免疫复合物沉积于肾脏[16]；(4)幽门螺杆菌感染和补体激活效应也可能在IBD和IgA肾病发病中发挥作用[13]；(5)遗传因素也参与了IgA肾病的致病过程。IBD和IgA肾病之间存在遗传关联，且均与HLA-DR1相关[17]。与IgA肾病发病相关的基因还可以通过影响肠道黏膜屏障和肠道菌群多样性进而影响IBD病情。其他类型的肾小球病变多为个案病例报道，其发病机制有待进一步研究。肾小球病变多发生于IBD确诊后，也有先发现IgA肾病后确诊为CD的病例报道。IBD患者合并肾小球病变的临床表现不一，可无明显症状，也可表现为血尿、蛋白尿甚至肾病综合征。由于早期肾损伤表现较为隐匿，不为患者及临床医生重视，IBD患者发展为终末期肾病的风险是非IBD患者的3倍[18]。肾小球病变与IBD活动性相关，IBD病情进展会加重肾损伤，虽然目前仍缺乏肾活检等组织学治愈的证据，但控制IBD炎性反应可实现肾功能改善[10]，因此IBD患者肾小球病变的治疗强调控制原发病。Kim等[14]证实免疫抑制剂如泼尼松不仅具有控制IBD炎性反应的作用，还可以清除血清中Gd-IgA1继而减少IgA在肾脏的沉积。糖皮质激素的治疗效果明显，但其发生不良反应的风险也较高，采取胃肠道局部激素给药的方式有助于减少并发症。肾功能处于CDK3期及以上的患者不能从糖皮质激素的应用中受益，还可能导致肾功能恶化[19]。鉴于IBD患者肾小球病变表现不典型，易漏诊，且进展为终末肾病的风险较高，目前提倡早期定时监测肾功能和尿常规。

3 肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)

在IBD患者的肾脏病变中，TIN并不少见[20]。目前已知的IBD患者合并肾间质受损的病例大多与IBD治疗应用的药物肾毒性有关[21]，如5-氨基水杨酸(5-ASA)、硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子α抑制剂、他克莫司等。但有报道显示，TIN可出现在IBD治疗开始之前或与IBD几乎同时确诊，这种情况在CD患者合并肉芽肿性间质性肾炎尤为常见[22-23]，提示TIN也是IBD的一种肠外表现。此外，处于活动期的IBD患者更容易患TIN，也间接反映了IBD本身与TIN存在关联。非药物相关的TIN可能的发病机制包括全身免疫失调、细胞因子激活、自身抗体和免疫复合物沉积于肠道和肠道外组织(如管状基底膜)[24]。继发性间质性肾炎还可由低钾血症(通过胃肠道丢失，如接受广泛肠道手术和造瘘的患者)、高草酸尿和肾淀粉样变性引起[17]。药物相关的TIN多在使用药物的1年内发生，也可多年后再发病，迟发的超敏反应和遗传易感性可能与该疾病发生有关[21, 25]。TIN一般无明显临床症状，可表现为蛋白尿。β2-微球蛋白和α1-微球蛋白在肾小球过滤，几乎全部在肾小管被重吸收，尿液中存在这些低分子蛋白可作为肾小管损伤的早期敏感指标[24]。水杨酸是治疗IBD的常用药物，但也容易引起TIN。应用水杨酸治疗的IBD患者必须在使用前评估肾小管功能并在服药期间持续监测，早期可保持每3个月1次的监测频率，之后每年应至少检测1次。若早期发生肾间质受损，应及时停用5-ASA并辅以糖皮质激素治疗[26]。有研究显示，生物制剂如英夫利昔单抗在改善胃肠道症状的同时也可减轻肾脏负担[23]，可用于治疗合并间质性肾炎的IBD患者。

4 肾脏淀粉样变性

IBD继发淀粉样变性是一种少见但严重的EIM，90%的病例累及肾脏，在CD和UC患者中均可见，CD患者发生率更高[27]。一项纳入18项研究的系统分析显示，IBD患者发生淀粉样变性的几率为0.53%(95%CI0.32%～0.75%)，其中CD患者发生率为1.05%(95%CI0.72%～1.39%)，UC患者发生率为0.08%(95%CI0.02%～0.15%)[28]。肾脏淀粉样变性是指过量或错误产生的特异性糖蛋白—淀粉样蛋白沉积于肾脏而引起的肾脏病理改变[29]。IBD相关的肾脏淀粉样变性是来自一种由慢性炎性反应引起的急性期反应蛋白——血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A protein，SAA)的淀粉样纤维沉积，主要累及肾小球及肾间质[30]。肾脏淀粉样变性多在IBD确诊多年后发现，也可与IBD同步确诊，肾脏活检是其确诊金标准。患有肾脏淀粉样变性的IBD患者多数还同时合并其他的EIM[3]。肾脏淀粉样变性无特异性临床表现，多表现为肾功能不全、病理性蛋白尿或肾病综合征，还有约15.3%的患者在确诊时既不出现肾损伤又无蛋白尿[28]。肾脏淀粉样变性治疗困难，目前无特效疗法。一些患者病情严重，可以进展为终末期肾病需要接受肾脏移植，且肾移植后仍存在淀粉样变性复发的风险[31]。早期发现IBD与淀粉样变性的关联有助于改善预后，对于不明原因的肾功能不全、持续性蛋白尿的患者可考虑行肾脏活检以明确诊断，积极治疗原发病是目前的治疗要点。其治疗思路是通过控制IBD的炎性反应状态来控制SAA的形成，降低SAA在血液中的水平，进而减少甚至逆转肾脏淀粉样蛋白沉积。秋水仙碱是治疗IBD合并淀粉样变性的传统药物，被视为可减缓淀粉样变性的进展，但它并不能使患者免除肾脏透析或移植[32]。有研究表明，肠道手术或可帮助改善肾脏淀粉样变性的症状[10]。英夫利昔单抗和阿达木单抗也是应用较多的药物，均属于肿瘤坏死因子抑制剂，能够减少蛋白尿、稳定肾功能[28，33]。其作用机制可能为改善肾小球炎性反应、增加肾小球对白蛋白的通透性和减少SAA产生[34]。糖皮质激素和硫唑嘌呤等免疫抑制剂也被应用于临床，其有效性有待进一步验证。其他药物包括白介素-6受体的人源化抗体托珠单抗(tocilizumab)和抗血清淀粉样蛋白P抗体等被证实可清除人体内淀粉样蛋白的沉积[35]。对症处理也是必要的，对于表现为肾病综合征的患者，需要适当利尿、限制钠摄入、抗凝、使用他汀类药物等，对于表现为肾功能衰竭的患者，还可能需要进行透析或肾移植。未来还需要有更多的前瞻性研究来指导肾脏淀粉样变性的治疗。

5 尿路瘘管形成

研究发现24%～32%的CD患者会形成瘘管，但发生尿路瘘管的频率仅为1.6%。其中男性的发病率明显高于女性，这与女性子宫处于肠道与膀胱中间作为屏障阻止了肠道病变直接穿透膀胱有关[36]。有学者对78例发生尿路瘘管的患者调查显示，50例(64.1%)瘘管起源于回肠，其次是起源于结肠和直肠，分别为16例(20.5%)和6例(7.7%)，还有6例(7.7%)患者为复杂性瘘管[37]。多数尿路瘘引流至膀胱，也可引流至膀胱—输尿管交界处和尿道。最常见的尿路瘘症状为反复尿路感染，具有诊断意义的症状是气尿和粪尿，排尿困难、耻骨上疼痛、血尿也较常见[36]。肠—膀胱瘘的诊断主要依据典型的临床表现和影像学检查或内镜检查，也有部分病例是进行肠道手术时意外发现[38]。若IBD患者出现气尿或持续性尿路感染则需考虑尿路瘘管形成的可能，对其进行进一步检查。CT和MR是常用的检查手段，有助于明确瘘口的位置和病变范围；膀胱造影可见膀胱内气体影；膀胱镜检查能够直接观察病灶并取活检以排除恶变，但有时仅可见水肿和炎性改变并不能发现瘘口，且存在逆行感染风险[36]。关于肠—膀胱瘘的治疗存在一定争议。药物治疗如免疫抑制剂和生物制剂能够帮助患者获得长期缓解，但不能够完全封闭瘘口。对存在瘘管自愈可能和暂时不愿手术的患者需进行瘘管冲洗并控制感染。由于药物治疗的经济成本较高，且后期仍需接受手术治疗的风险非常高，因此有专家推荐使用手术治疗[38]。术前存在尿路感染症状或持续脓尿的患者需先应用抗生素治疗；手术的方式并不统一，主要根据患者瘘口开口部位、数量及病变范围选择切除病变的肠段和修复尿路瘘口[39]。复杂瘘的治疗较为困难，可采取分期手术；术后患者需要使用一段时间的生物制剂以防止复发。

综上所述，IBD患者的泌尿系统病变表现不一，缺乏特异性症状，常不为临床医生和患者重视。合并肾结石、肾小管肾炎、间质性肾炎、肾脏淀粉样变性的IBD患者晚期均可能出现肾功能衰竭，极大地影响了患者的生活质量，也加重了患者的经济负担。泌尿系结石是与IBD代谢相关的EIM，重在预防，可以通过对高危人群加强饮食控制和摄入水分进行防治；而肾小球肾炎、TIN、肾脏淀粉样变性则与IBD肠道炎性反应活动性相关，需强调控制炎性反应状态，并对症处理(如透析等)。对于出现蛋白尿、血尿、尿路感染等症状的IBD患者需考虑出现泌尿系统肠外病变的可能，定期监测患者的尿液和肾功能有助于早期发现泌尿系统病变，持续性尿蛋白和肌酐升高的患者需考虑行肾脏活检，同时要警惕IBD治疗药物带来的肾损伤。