卵巢癌的靶向治疗

潘美红 胡 云 左建宏

1 南华大学附属南华医院，湖南省衡阳市 421001； 2 南华大学医学院肿瘤所

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，病死率居女性生殖道恶性肿瘤的首位。2015年中国癌症统计报告显示，中国卫计委2009—2011年3年统计显示，卵巢癌的发病率52.1%，死亡率22.5%[1]，死亡率之高，这可能与发病隐匿，早期无明显症状，卵巢癌种类多，易腹腔种植转移，卵巢癌对放疗及化疗不敏感，特别是复发及铂类耐药患者相关。目前，在卵巢癌复发及铂类耐药患者的治疗上仍没有好的治疗方法。卵巢癌铂类敏感患者采用铂类+紫杉醇治疗方案，铂类耐药患者则采用脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康等单药尽量延长无铂治疗期，继而再采用含铂化疗方案。上皮性卵巢癌公认的三大发病机制是：高促性腺激素理论、“二元论”和干细胞假说，上皮性卵巢癌的发病机制目前仍无定论，三大学说之间互不矛盾、相辅相成[2]。只有从病因学角度彻底认清上皮性卵巢癌的发生、发展过程，才有望实现上皮性卵巢癌的早期诊断和有效治疗。

随着对卵巢癌机制的研究不断地深入，分子靶向治疗新靶点的发现及靶向治疗药物研究逐步取得新的进展，对肿瘤细胞进行特异性杀伤，最大限度地保护正常组织，从而将不良反应最小化。在各个系统的肿瘤治疗中，已有多种靶向治疗药物在临床治疗中取得了显著的疗效，例如伊马替尼用于治疗胃肠道间质瘤，贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗用药，索拉非尼治疗晚期肝癌等。分子靶向治疗在乳腺癌及肺癌有显著的疗效，但是，在卵巢癌的治疗中，分子靶向治疗起步晚且发展缓慢。近年来随着卵巢癌的研究投入加大，卵巢癌靶向治疗取得了许多的成果。临床数据表明，分子靶向治疗将成为卵巢癌治疗中的一种重要手段，特别是在铂类耐药及复发卵巢癌患者治疗中有显著的疗效优势。本文回顾卵巢癌靶向治疗药物的研究进展，进行综述分子靶向药物在卵巢癌治疗的前景。

1 抗血管生成药物

血管生成，即血管的发育和生长，不同的血管生长机制分别是出芽和套叠式血管生成、血管拟态和血液可通过血管选定。血管生成失调可能导致多种血管生成疾病，并导致实体瘤的生长和转移。在血管生成转换过程中，促血管生成因子占主导地位，肿瘤的生长、浸润、转移依赖于肿瘤新生血管的形成，VEGF家族由VEGF(VEGF-A、VEGF-C、VEGF-B、VEGF-D和胎盘生长因子PLGF)组成。VEGF受体家族由三种蛋白质—酪氨酸激酶组成[3]。目前，控制肿瘤血管生成最常用的方法是阻断血管内皮生长因子(VEGF)通路。临床前研究的结果表明，VEGF阻滞剂在各种类型的人类癌症中具有显著的治疗效果，在肿瘤的生长、转移及复发过程中起重要作用。

肿瘤的生长、浸润、转移依赖于肿瘤新生血管的形成，VEGF是能促进血管生成的主要因子，肿瘤细胞增加VEGF的分泌，进而增加血管的生成，增加血管的通透性，对实现肿瘤无限增长起了十分重要的作用。贝伐单抗是一种重组人源化单克隆IgGI抗体，含有人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源抗体互补的决定区，能够选择性与VEGF结合并阻断其生物活性，从而阻断VEGF介导的肿瘤血管生成路径抑制血管生成，起到延缓肿瘤生长的作用[4]。

ICON7研究证明[5]，在标准化疗中添加贝伐珠单抗可以提高卵巢癌患者的无进展生存率，在疾病进展高风险的患者中效果最好，BEV联合卡铂+紫杉醇组总的生存期(OS)延长4.8个月。贝伐珠单抗+标准化疗延迟新诊断和复发性OC的进展，提高新诊断OC的生存率，延长患者的PFS。Stockler等[6]对361名铂类耐药患者进行Ⅲ期实验，试验证实，贝伐单抗可延长铂类敏感，延长铂类耐药及复发性上皮性卵巢癌的PFS。因此，贝伐珠单抗联合标准化疗对晚期卵巢癌、铂类耐药及复发性的卵巢癌有重要的意义。

2 表皮生长因子抗体抑制剂

人表皮生长因子受体(Human epidermal growth factor receptor,EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白，相对分子质量约为180×103，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶的活性，它是ErbB这个保守的受体家族的一个成员，这个家族其他成员有HER2/Neu/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4。EGFR广泛分布在许多正常和恶性上皮细胞中，其过度表达和自我激活可能与许多肿瘤的发生发展有关，参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭、转移及血管生成等。目前主要用于各种上皮性恶性肿瘤的研究，如头颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌及膀胱癌等。目前研究较多的是EGFR(HER1/ErbB1)和HER2两个靶点。其中运用于临床研究的EGFR抑制剂有单克隆抗体(Monochonal antibody,mAb)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosince kinase inhibitor,TKI)两种。

2.1 抗EGFR(HER1/ErbB1)药物 在正常的卵巢上皮细胞中，EGFR呈低表达，但35%～70%的卵巢癌有HER1/EGFR的过度表达，并通过信号传导通路使肿瘤细胞生长失控。EGFR表达量与卵巢癌的预后不良呈正相关，卵巢癌的发展和铂类耐药中EGFR的配体起重要作用。

厄洛替尼(Erlotinib)是较早期研究的抗EGFR一类小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)，它除了抑制HER的胞内域，从而阻断信号的传达细胞周期外，还受细胞周期蛋白依赖激酶的调控，酪氨酸激酶抑制剂对细胞周期的作用点在G1-S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖及促进其凋亡，还有可增加化疗、放疗的疗效。Hirte 等Ⅱ期研究表明厄洛替尼与卡铂联合应用对铂敏感的患者有效，但对铂耐药的患者无效，在铂类耐药卵巢癌患者中客观缓解率(ORR)7%[7]。Despierre 等研究者在纳入835例卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验研究表明，EGFR拷贝数状态与PFS和OS具有统计学意义的相关性。EGFR表达阳性的患者OS(46.1个月)较EGFR表达阴性的患者(67.0个月)更差(HR: 1.56;95%CI 1.01～2.40;P=0.044)。中位PFS为EGFR FISH阳性患者9.6个月，EGFR FISH阴性患者16.1个月(HR:1.57;95%CI 1.11～2.22;P=0.010)。提示EGFR拷贝数的增加与较短的OS和PFS相关[8]。

吉非替尼(Gefitinib)也是抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。Pautier等研究者纳入68例患者(26例耐药/难治性和42例敏感)。耐药/难治性疾病的ORR和疾病控制率分别为19.2%和69.2%，敏感疾病的ORR和疾病控制率分别为61.9%和81.0%。耐受性/难治性疾病的中位进展时间和总体中位存活时间分别为6.1和16.9个月和9.2/25.7个月。表明吉非替尼与紫杉醇和卡铂联合使用，临床疗效显著，但增加了血液学疾病风险[9]。

2.2 抗HER2药物 曲妥珠单抗(Trastuzamab,Herceptin)是一类HER2特异性单克隆抗体。在HER2/neu阳性乳腺癌患者治疗中，疗效显著并且已批准。但是在卵巢癌的治疗中疗效不显著。Jhaveri等在曲妥珠单抗联合盐酸阿韦斯比霉素治疗难治性HER2阳性卵巢癌患者是安全且可耐受的，存在抗肿瘤疗效[10]。

帕妥珠单抗(Pertuzumab)是一类HER2特异性单克隆抗体。在her2阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期试验中，当帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合使用时显示出了很好的疗效，目前正在进行Ⅲ期随机试验。但帕妥珠单抗在复发性卵巢癌评估中与铂敏感和铂耐药疾病联合化疗时疗效有限。Pautier等在抗铂卵巢癌中，在低肿瘤HER3信使RNA表达的亚组中，结果显示Popotecan-Pertuzumab无进展生存期中位数为4.1个月(95%置信区间1.9～6.1)，紫杉醇-Pertuzumab无进展生存期中位数为4.2个月(95%置信区间3.5～6.0)。在吉西他滨中加入Pertuzumab可以提高无进展生存率[10]。HER3较低水平可能意味着可能受益于Pertuzumab的亚组患者。

3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂

在所有高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)中，有多达50%的卵巢癌患者缺乏同源重组(HR)DNA修复途径，即BRCA1/2突变。同源重组(HR)DNA修复涉及修复DNA双链断裂和功能，以限制遗传不稳定性，增加DNA的突变。(HR)DNA修复是双股断裂(DSB)后DNA高保真修复的关键。PARP选择性的促进HR缺陷(BRCA1/2突变)癌细胞的杀伤，抑制DNA替代修复途径。在PARP抑制的作用下，缺乏功能的HR修复通路导致不可修复的单链断裂、复制叉停顿、DNA(DSBs)积累和灾难性的有丝分裂失败，杀死肿瘤细胞，达到抗肿瘤作用[11]。

目前，全球上市的PARP抑制剂包括奥拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)3种。奥拉帕利最早在欧盟批准上市，在2014年分别被欧洲和美国用于化疗后BRCA突变铂类敏感和晚期复发的卵巢癌。Lheureux等[12]的研究表明，奥拉帕尼维持治疗提高了高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者的无进展生存率，尤其是那些BRCA1/2突变的患者。BRCA突变的铂敏感复发性浆液性卵巢癌患者在进行以铂为基础的化疗后接受奥拉帕尼维持单药治疗，总体生存率更长[13]。奥拉帕尼片维持治疗对铂敏感、复发卵巢癌和BRCA1/2突变患者无进展生存率有显著改善，对生活质量无不利影响。除贫血外，奥拉帕尼的毒性较低且易于控制。

瑞卡帕尼(Rucaparib) 是一种口服的小分子PARP抑制剂。在美国，它第一次批准作为一种单一疗法，用于治疗已接受两次或多次化疗的恶性BRCA突变(生殖系和/或体系)相关晚期卵巢癌患者。Coleman等[14]在一项纳入564名卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验中，BRCA突变癌患者无进展生存期中位数为16.6个月VS 5.4个月, (危险比=0.23，P<0.000 1)。同源重组缺陷癌患者分别为13.6个月和5.4个月。在所有主要分析组中，Rucaparib显著提高了铂敏感卵巢癌患者的无进展生存率，这些患者对基于铂的化疗有反应。ARIEL3提供了进一步的证据，证明在维持治疗中使用多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂与安慰剂相比，可以被认为是治疗对铂敏感卵巢癌患者的一种新的治疗标准。

尼拉帕尼(Niraparib)是一种PARP1/2抑制剂。临床治疗铂类敏感复发性卵巢癌其疗效理想。Mirza等[15]在一项纳入553名卵巢癌患者的Ⅲ期临床试验中，结论指出，在铂敏感、复发性卵巢癌患者中，无论是否存在gBRCA突变或HRD状态，无论是否存在中度骨髓毒性，接受Niraparib治疗的患者的无进展生存期均明显长于安慰剂治疗的患者。

4 免疫制剂

卵巢癌是免疫源性肿瘤，有淋巴细胞浸润的卵巢癌患者与无淋巴细胞浸润者相比，5年生存率有明显的改善，免疫系统在恶性肿瘤细胞中意义重大。近年来研究发现，在肿瘤免疫逃逸中免疫检查点发挥着重要作用。以免疫检查点分子细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)以及其配体程序性死亡配体-l(PD-L1)为靶点的抑制剂已被逐渐运用到卵巢癌的治疗中。

Ipilimumab是一种完全针对CTLA-4的人免疫球蛋白G1(IgG1)抗体，2011年美国食品和药物管理局批准使用Ipilimumab治疗晚期转移性黑色素瘤。Hodi等研究者通过两步研究，第一步将Ipilimumab注射到11名之前接种过粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)改良辐照自体肿瘤细胞(如GVAX)的Ⅳ期卵巢癌患者。第二步其中的9名患者中有1人获得了持久的疾病控制(超过4年)，3名患者获得了疾病稳定[15]。Tremelimumab是另一种进展较晚的针对CTLA-4的人免疫球蛋白G2(IgG2)抗体，目前还没有针对卵巢癌的临床证据，但一些研究仍在进行中。Nivolumab是第一个在卵巢癌中测试的抗PD-1，一种完全人源性的IgG4，可以防止PD-1与其配体之间的结合。

5 结语

卵巢癌靶向治疗前景广阔，越来越多的研究对卵巢癌发病、耐药等分子机制进行了详尽的阐释，但也存在许多尚未解决的问题。目前的临床试验仅证实了少数药物有效，靶向偶联药物递药系统从给药到发挥药效的整个体内过程面临多重屏障，绝大部分研究均只致力于解决其中一种或几种屏障。而肿瘤靶向治疗的最终实现需要同时解决递药过程中所遇到的所有屏障。但是，这并不能阻挡卵巢癌靶向治疗的研究和发展步伐。靶向治疗在减少药物对身体正常组织的毒副作用的同时，也增加了药物对肿瘤组织产生更强的杀伤力。区别于传统化疗，分子靶向药物治疗的优势不在于提高ORR，而是基于其对正常组织的良好保护性，在长期使用中实现PFS和OS的延长。除新药开发外，在已有的临床试验基础上进行回顾性分析，通过不断寻找合适的生物标志物，将分子靶向药物应用于临床使患者获益最佳将具有重要临床意义，在此基础上可实现卵巢癌的个体化治疗，这是目前研究欠缺之处，也是未来分子靶向治疗的重要发展方向。