PD-1抑制剂作为治疗非霍奇金淋巴瘤新靶点的疗效展望

胡 雷 张 瑞 毛 露 Dirk Hermann 陈艾东，

1 贵州省贵阳市妇幼保健院 550003； 2 南京医科大学； 3 东南大学附属中大医院； 4 西德肿瘤研究中心

程序性细胞死亡1(PD-1)途径干预，因其在实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中取得令人鼓舞的疗效而获得2018年生理学和医学诺贝尔奖， PD-1抑制剂是第一个获得FDA批准的组织和组织学不可知的药物类别。淋巴瘤是一组异质性恶性肿瘤，在美国年发病率在80 000～136 000之间[1-2]。尽管它们在淋巴组织中有共同的起源，但淋巴瘤的临床过程和快速侵袭性方面，差异很大[3]。尽管与实体瘤相比，许多形式的非霍奇金淋巴瘤预后良好，但侵袭性亚型治疗效果不好，许多患者经历复发，对挽救性化疗的反应往往很差，最终死于此阶段。PD-1抑制剂最初作为实体瘤的治疗出现，然而，很多证据表明其对包括非霍奇金淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤有效[4-5]。本文系统阐述PD-1抑制剂对各种类型非霍奇金淋巴瘤的疗效和不良反应，综合评判这些药物在非霍奇金淋巴瘤治疗中的作用，为临床治疗提供参考。

1 PD-1抑制剂的抗肿瘤作用

PD-1在调节针对感染和恶性肿瘤的免疫应答中起重要作用。在急性病毒感染期间，幼稚抗原特异性CD8+T细胞被激活，增殖并分化成效应CD8+T细胞，一旦感染被清除，其中大部分都会发生凋亡，尽管有些变成记忆细胞[6]。然而，在慢性感染中，T细胞失去了效应功能。重要的是，这些耗竭的T细胞过表达PD-1，PD-1阻断抗体可以恢复效应功能[7]。类似于慢性感染，各种类型的人类癌症使用PD-1来逃避免疫系统，并阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，导致以T细胞依赖性方式降低的免疫逃逸[8]。靶向该途径的单克隆抗体现已被批准用于治疗多种恶性肿瘤。

2 PD-1作为非霍奇金淋巴瘤治疗新靶点

2.1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL) CLL细胞表达PD-1和PD-L1，临床前数据显示PD-1/PD-L1与抗PD-L1抗体相互作用的阻断使免疫效应功能正常化，并阻止小鼠模型中的CLL发展[9]，为临床研究奠定了基础。 Pembrolizumab对25名患有复发或难治性CLL的受试者进行了2期临床试验，其中包括9名患有Richter转化(RT)的受试者。在RT患者中，有1例CR(11%)，3例PR(33%)，3例病情稳定(33%)，2例患有进展性疾病，总有效率(ORR)为44%[10]。

2.2 滤泡性淋巴瘤(FL) 已报道在滤泡性淋巴瘤中对PD-1靶向治疗的反应，nivolumab治疗复发或难治性血液系统恶性肿瘤的1期研究，包括10例复发性FL患者，这些患者接受过三次治疗的中位数。 ORR为40%(4/10)[11]。 2期Checkmate-140试验，将寻求证实nivolumab单药治疗对于CD20抗体和烷化剂(NCT02038946)失败的FL患者的疗效。其他正在进行的研究将评估新诊断和复发FL中的nivolumab组合。pembrolizumab联合利妥昔单抗的2期研究的初步结果也显示出有希望的结果(NCT02446457)。 27名患者中，15名患者的中期分析显示ORR为80%，CR率为60%。在患有复发或难治性FL或DLBCL的患者的1期试验中，研究了PD-L1抑制剂atezolizumab与obinutuzumab的组合疗法。3名FL患者的初步结果显示1例PR(33%)[12]。 FL正在进行2期扩增队列研究(NCT02631577)。

2.3 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和其他B细胞NHL 初步试验显示PD-1抑制剂对DLBCL的疗效有限。 11例患有复发或难治性DLBCL的患者被纳入nivolumab单药治疗的1期研究，以及10名患有其他B细胞淋巴瘤的患者。在DLBCL患者中，ORR为36%。第二组患者接受nivolumab与抗-CTLA-4抗体ipilimumab的组合，包括15名患有B细胞NHL的患者(10 DLBCL，5FL)。观察到三个部分反应(20%)。正在进行的进一步研究包括CheckMate[13]，该研究已招募了161名患有复发或难治性DLBCL的患者接受nivolumab单药治疗。评估nivolumab与化学疗法或其他新型靶向疗法组合的1期和2期研究也在进行中。有趣的是，最近的研究表明DLBCL患者PD-L1的差异表达。与EBV相关或具有活化B细胞(ABC)表型的区域的肿瘤，具有比其对应物更高的PD-L1表达。还显示DLBCL中的PD-L1表达与较差的总体存活率相关，表明PD-L1表达是不良的预后标志物。然而，这些观察结果发生在未接受PD-1抑制剂治疗的患者身上。因此，这些患者的结果是否随着针对PD-1的药物引入其治疗方案而改变，仍有待观察[12-13]。

2.4 T细胞淋巴瘤 T细胞淋巴瘤(TCLs)占所有NHL的15%，但由于其侵袭性过程，频繁的复发和有限的靶向选择，预后明显更差。对一线化疗的总体反应率通常在50%的范围内，复发作为经验法则。与其B细胞对应物一样，TCL可能与EBV相关，并且许多过表达PD-1107-109。鉴于PD-1和PD-L1均可在T细胞表面表达，靶向PD-1途径在该组淋巴瘤治疗中很有开发潜力。共有23例患有复发/难治性TCL的患者被纳入血液系统恶性肿瘤中nivolumab的1期研究：13例蕈样真菌病(MF)、5例外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、2例Sezary综合征、3例其他非CTCL(皮肤T细胞淋巴瘤)， 87%的患者接受过2次或更多次治疗。这组患有TCL的患者的ORR为17%，MF患者中有2例PR(15%)，PTCL患者中有2例PR(40%)。在24例复发/难治性MF和Sezary综合征患者中，pembrolizumab的2期研究的初步结果显示，1例CR和8例PR的ORR为38%。 6例患者的皮肤病改善率达到90%或更高，但有6例患有Sezary综合征的患者，治疗后出现免疫介导的光敏性皮炎[13-14]。在侵袭性TCL中研究了PD-1抑制剂，包括NK/T细胞淋巴瘤和HTLV相关的T细胞白血病/淋巴瘤。有希望的是，回顾性病例系列的7例复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者接受pembrolizumab治疗，治疗7个周期后报告为100%ORR。 nivolumab在复发/难治性PTCL和HTLV相关T细胞白血病/淋巴瘤中的2期研究正在进行中。 PD-L1抑制剂durvalumab和avelumab也在TCL中进行研究，作为单一药剂和与现有治疗组合[15]。

3 PD-1治疗的不良反应

肿瘤学领域的综合经验表明，靶向PD-1或PD-L1的单克隆抗体具有良好的耐受性。实体瘤中已知的不良事件概况在血液系统恶性肿瘤中也是一致的，包括自身免疫介导的甲状腺功能减退症、发热、皮疹、腹泻和中性粒细胞减少。报告的最常见不良事件是皮疹和胃肠道症状，影响19%～26%的患者。偶尔，患者可能有更严重的副作用，如自身免疫性心肌炎、肺炎、结肠炎、肝炎和垂体炎，尽管这些尚未在非霍奇金淋巴瘤中报道，可能是由于到目前为止治疗的患者数量有限[15]。用PD-1拮抗剂作为单一疗法治疗的患者中有6%发生3/4级不良事件。然而，当PD-1拮抗剂与CTLA-4拮抗剂ipilimumab[16]联合使用时，不良事件的发生率显著增加。大多数不良事件发生在治疗的前12～14周，尽管它们可以在任何时间发生。除内分泌病外，大多数报道的事件均在5周内消退。

在移植环境中，已报道在异基因干细胞移植之前或之后接受PD-1抑制剂的患者中移植物抗宿主病(GVHD)的发生率增加[17]。对31例在异基因干细胞移植后接受PD-1抑制剂的患者进行了一项回顾性研究，结果发现17例(55%)发生了治疗后出现的GVHD，其中9例为3/4级急性或严重慢性GVHD。这些患者中只有2例完全对GVHD治疗有反应，大多数患者需要多次全身治疗GVHD。鉴于干细胞移植是经常用于治疗淋巴瘤的治疗方式，这尤其令人担忧。需要进一步的研究来确定PD-1抑制剂在骨髓移植环境中的最佳时机和用途，以及与使用PD-1抑制剂相关的GVHD的最佳管理。

4 结论和展望

PD-1抑制剂代表了淋巴瘤和肿瘤学领域的一大进步。虽然初始反应率令人印象深刻，但单一药物PD-1抑制的功效在每种淋巴瘤亚型之间广泛不同，并且缺乏预测反应或抗性的可靠生物标志物。在最初的小试验中，侵袭性淋巴瘤如PTL、PCNSL和NK/T细胞淋巴瘤的高反应肯定值得进一步研究。然而，广泛抑制PD-1途径无法治愈大多数非霍奇金淋巴瘤患者。目前正在研究针对其他免疫检查点和激活剂的药物。例如，药物靶向NK细胞上的杀伤免疫球蛋白受体(kir)，即所谓的“NK-检查点抑制剂”[18-19]。另外，Toll样受体激动剂和树突细胞疫苗试图改善肿瘤抗原的呈递，以增加T细胞和B细胞免疫应答的幅度和特异性。正在进行临床前研究，使用肿瘤特异性蛋白质作为合成肽疫苗与检查点阻断相结合，允许通过抗PD-1疗法增强个性化癌症特异性疫苗[19-21]。当然任何癌症治疗的目标都是治愈，PD-1拮抗剂是否有显著的治愈率，还有待大样本和多中心的系统观察。