治疗精神分裂症新药——对甲苯磺酸芦玛哌酮(lumateperone tosylate)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

精神分裂症是一组病因未明、复杂而严重的精神障碍性疾病，影响全球2.1亿人，随着人口的增加及老龄化的增长将继续上升。精神分裂症起病于青少年晚期及成年早期，其结局不容乐观。精神分裂症患者的症状可以分为两种类型，阳性症状(如躁狂、易怒等)较容易控制，而阴性症状(如冷漠、意志贫乏等)较难改善，目前仍然是一种难以治愈的终身性疾病。意大利学者[1]在一项纳入了50项归转研究的系统综述指出，达到临床及社会康复患者的中位比例仅为13.5%。患者的预期寿命显著低于一般人群，主要由患者躯体疾病所造成的。作者通过检索，获得129个独立数据源，将其纳入全球疾病负担(global burden of disease，GBD) 2016分析模型，形成了20个年龄组、7个大区及195个国家和地区的精神分裂症患病率及疾病负担。对年龄进行标准化后，全球精神分裂症的时点患病率为0.28%，95%不确定性区间(Uncertainty interval，UI)=(0.24，0.31)%。全世界不同国家和地区的精神分裂症患病率无太大差异。中国的一些地方性研究普遍拉高了患病率数据，成为全球患病率最高的地区，为0.42%，95%UI=(0.38，0.48)%。患病率最低的地区是撒哈拉以南的非洲、北非和中东。就全球而言，精神分裂症患者数量呈上升趋势，从1990年的1310万例，95%UI=(1160，1480)万，至2016年增加至2090万例，95%UI=(1850，2340)万。东亚和南亚地区的患者数量最多，2016年分别达到720万，95%UI=(640，810)万及400万，95%UI=(350，450)万。大洋洲的患者最少，约28 000例。撒哈拉以南地区患者总数约130万，95%UI=(110，150)万。全世界精神分裂症所导致的伤残相关寿命损失年(years lived with disability，YLDs)为1340万，95%UI=(990，1670)万，占2016年全部疾病的YLDs 约1.7%。与患病率类似，精神分裂症相关疾病负担的重灾区为30～40岁，男性与女性患者差异无统计学意义。中低收入国家的精神分裂症相关疾病负担约为发达国家的4倍，这与前者人口的迅速增加有关。至少有1/3患者对现有的治疗精神分裂症药物无应答，多数患者在治疗一段时间后，因严重不良反应(如体质量增加、运动障碍等)而终止治疗。开发新的治疗精神分裂症药物非常困难，临床试验失败的信息居多，绝大多数厂家均已放弃。

治疗精神分裂症新药的有效成分Lumateperone，暂译名为芦玛哌酮，其他译名为芦美哌隆和鲁玛哌隆。代号为ITI-007和ITI-722。英文化学名为4-((6bR，10aS)-3-methyl-2，3，6b，9，10，10a-hexahydro-1H，7H-Pyrido[3'，4'：4，5]pyrrolo[1，2，3de]quinoxalin-8-yl)-1-(4-fluoro-phenyl)-butan-1-one。中文化学名为4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a- 六氢-1H，7H-吡啶[3'，4'：4，5]吡咯[1，2，3-de]喹啉- 8-基-1-4-氟苯基-1-丁酮。制剂的稳定成分是对甲苯磺酸盐，以下简称芦玛哌酮胶囊。芦玛哌酮(Lumateperone)由美国百时美施贵宝制药公司(Bristol-Myers Squibb，BMS)首先研制，2015年美国Intra-Cellular Therapies(ICT)生物制药公司获得BMS公司许可，进行全球开发。芦玛哌酮具有中枢神经系统(CNS)5-羟色胺5-HT2A受体拮抗药的活性，与CNS多巴胺D2受体的突触后拮抗药组合作用，介导谷氨酸信号通道对精神分裂症患者受损起重要作用。芦玛哌酮能通过抑制5-羟色胺转运体蛋白(SERT)调节5-羟色胺，并作为5-HT2A受体拮抗药发挥作用，用于治疗精神分裂症及其他神经系统疾病的行为障碍。2018年9月美国ICT公司向美国食品药品监督管理局(FDA)递交芦玛哌酮胶囊用于治疗精神分裂症的新药申请，FDA曾于2017年11月授予快速通道地位，并于2019年12月20日批准上市，商品名为Caplyta®[2-5]。

1 非临床药理毒理学

1.1致癌性 对大鼠和小鼠进行终生致癌性研究，结果表明芦玛哌酮对两种动物均无致癌性。在前385 d，分别给雄或雌SD大鼠喂饲芦玛哌酮3.5，7.0 或14.0 mg·kg-1·d-1和3.5，10.5或21.0 mg·kg-1·d-1，雌SD大鼠删除两个高剂量组，为此，在实验期间，雄或雌SD大鼠喂饲芦玛哌酮剂量分别为3.5，7.0 或14.0 mg·kg-1·d-1，此项研究，对于雌或雄SD大鼠分别喂饲芦玛哌酮游离碱14 mg·kg-1·d-1[84 mg·(m2)-1·d-1]或10.5 mg·kg-1·d-1与7 mg·kg-1·d-1[42 mg·(m2)-1·d-1]，相当于精神分裂症女性患者或男性患者服最大推荐剂量(maximum recommended human dose，MRHD)的1.6倍至3.2倍，未检测到肿瘤病变[2-4]。

1.2致突变作用 芦玛哌酮无基因毒性，体外细菌回复突变Ames试验，在无代谢物活化时，小鼠淋巴细胞染色体畸变试验及大鼠体内微核试验和Comet试验均为阴性。而细菌回复突变Ames试验及小鼠淋巴细胞染色体畸变试验出现阳性结果，仅限于使用TA1537菌株及存在有代谢物活化时及药物浓度高达可抑制细胞增殖的条件下，综合考虑芦玛哌酮溶解度的极限性和(或)对细胞功能的非特异性影响，出现阳性结果可能性极小[2-4]。

1.3对生殖能力的影响 雌大鼠在交配前持续至受孕和着床后整个发情周期，喂饲芦玛哌酮3.5，10.5，21或42 mg·kg-1·d-1，按体表面积估算，相当于MRHD的0.8，2.4，4.9，和9.7倍，≥10.5 mg·kg-1·d-1剂量组出现不规律的性行为，黄体和着床部位中位数减少，非妊娠子宫数量增加；42 mg·kg-1·d-1剂量组受孕胚胎体质量减轻，孕鼠体质量增加；21和42 mg·kg-1·d-1剂量组交配时间延长。雄大鼠在交配前和14 d的交配期，喂饲芦玛哌酮3.5，10.5，21 或42 mg·kg-1·d-1，按体表面积估算，相当于MRHD的0.8，2.4，4.9和9.7倍，21和42 mg·kg-1·d-1剂量组出现精子活力降低，精子形态改变，附睾精子计数减少及睾丸和附睾组织病理学改变[2-4]。

1.4动物毒理药理学 按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，给犬、大鼠和小鼠喂饲芦玛哌酮人用临床剂量，这些动物体内全身的细胞质内出现色素沉积物，且局限于溶酶体内，停药1～2个月后，色素沉积物仍无消退。这3种动物的大脑和脊髓及大鼠的心脏和眼部均可观察到色素沉积物。沉积物的成分尚未确定，可能是芦玛哌酮结构中的苯胺代谢后形成的色素聚合物或蛋白质加合物。犬的大脑和脊髓中色素沉积物与神经元变性和坏死有关，服药9个月后，出现轴突变性和组织细胞炎症。大鼠服药2年后，沉积物与脊髓、外周神经系统、眼部和心脏的退行性改变和炎症反应有关。大鼠脑内未观察到明显的退行性改变，但色素沉积物浸润巨噬细胞，与炎症反应相吻合。胞质内色素沉积物引起病变的作用尚未确定，然而，沉积物在组织中的共区域化对退行性改变和炎症迹象有支持作用。此外，芦玛哌酮的苯胺结构可能经代谢激活，形成活性代谢物，导致所观察到的毒性，不排除芦玛哌酮或其非苯胺代谢物的毒性在胞质内的积累的作用。犬和大鼠体内检测到与毒性相关的苯胺代谢物，但在人体内并无可量化的苯胺代谢物。现有的数据表明这些毒性与人体无关[2-4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 精神分裂症相关病理生理学机制尚需深入探讨。在精神分裂症患者中，多巴胺异常，特别是在前额叶和中脑边缘区的多巴胺异常已取得共识。此外，5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱等其他神经递质异常也起一定的作用。根据芦玛哌酮的作用靶点和与多巴胺D2受体的结合率，是第2代抗精神分裂症新药的独特性能。与其他抗精神分裂症药物不同，芦玛哌酮对突触前多巴胺D2受体具有部分激动药活性，使突触前多巴胺的释放减少，对突触后多巴胺D2受体也具有拮抗作用。这些特性使芦玛哌酮能有效地降低多巴胺信号传导。芦玛哌酮也靶向多巴胺D1受体，D1受体激活的次级辅助效应是增加谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)GluN2B受体的磷酸化，而NMDA介导的谷氨酸信号通道对精神分裂症患者受损起重要作用。芦玛哌酮能通过抑制5-羟色胺转运体蛋白(SERT)调节5-羟色胺，并作为5-HT2A受体拮抗药发挥作用[2-4]。

2.2药效学

2.2.1芦玛哌酮与神经递质结合的亲和力 芦玛哌酮对5-HT2A受体有很强的结合亲和力(Ki=0.54 nmol·L-1)，对多巴胺D2受体和5-羟色胺转运蛋白有中等结合亲和力，结合亲和力常数分别为(Ki=32 nmol·L-1)和(Ki=33 nmol·L-1);对多巴胺D1和D4受体及肾上腺素的ɑ1A和ɑ1B受体有中等的结合亲和力，分别为(Ki=41 nmol·L-1)及预计(Ki <100 nmol·L-1)。对毒蕈碱和组胺能受体的结合亲和力较低，在100 nmol·L-1时抑制率<50%[2-4]。

2.2.2健康受试者口服芦玛哌酮溶液与神经递质的结合率 健康志愿者(n=16)口服芦玛哌酮溶液(10～40 mg)，迅速穿透大脑皮质，持久地与纹状体多巴胺D2受体结合，结合率与血浆药物浓度呈正相关。芦玛哌酮溶液为10 mg，与皮质5-羟色胺5-HT2A受体的结合率>80%，与纹状体多巴胺D2受体的结合率约为12%；芦玛哌酮溶液为40 mg，与纹状体多巴胺D2受体的结合率为39%，接近峰值；与纹状体5 -羟色胺转运蛋白的结合率为33%[2-4]。

2.2.3心脏电生理学 一项随机、安慰药和阳性药莫西沙星400 mg对照、四道交叉试验研究，纳入33例精神分裂症患者评价芦玛哌酮对QTc的影响。受试者分别口服芦玛哌酮胶囊42和126 mg(分别为日推荐剂量及3倍推荐剂量)，连续服药5 d。经安慰药校正后的QTcF间期延长及双侧90%置信区间分别为4.9 ms，90%CI=(8.9) ms和15.8 ms，90%CI=(19.8，19.8) ms[2-4]。

2.3药动学 口服芦玛哌酮胶囊，每天一次，约5 d 后，芦玛哌酮PK达到稳态，在21～56 mg剂量范围内，稳态的药物接触量(AUC)与剂量增加接近正相关。在稳态时，受试者之间的芦玛哌酮PK参数有较大变化，血浆药物浓度峰值(Cmax)和AUC的变化值在68%～97%[2-4]。

2.3.1吸收 芦玛哌酮胶囊的绝对生物利用度约4.4%，单次服一粒芦玛哌酮胶囊，1～2 h后达到芦玛哌酮的Cmax。进食高脂餐时服芦玛哌酮胶囊，芦玛哌酮Cmax的均值减少33%，AUC均值下降9%，达到Cmax的中位时间(tmax)延长约1 h，从空腹服药的1 h延长至2 h。

2.3.2分布 芦玛哌酮在人血浆浓度为5 μmol·L-1时，比治疗浓度约高70倍，其蛋白质结合率为97.4%。静脉注射给药后，芦玛哌酮的分布容积约为4.1 L·kg-1。

2.3.3消除 芦玛哌酮的清除率约为27.9 L·h-1，静脉注射给药，终末期半衰期(t1/2)约18 h。

2.3.4代谢 芦玛哌酮在体内广泛被代谢，生成20多种代谢产物。单次口服带14C-标记的芦玛哌酮胶囊，芦玛哌酮及其葡糖醛酸化物的放射性代谢物分别占血浆放射性总量的2.8%和51%。体外试验显示，包括，但不限于下列多种酶：尿苷5'二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(uridine 5'diphospho-glucuronosyltransferases，UDPGTs) 1A1、1A4和2B15，醛酮还原酶(aldoketoreductase，AKR) 1C1、1B10和1C4及细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP) 3A4、2C8和1A2等均参与芦玛哌酮的代谢。

2.3.5排泄 在一项人体质量平衡研究中，分别有58%和29%放射性剂量从尿和粪便回收，从尿回收的放射性物质中有<1.0%为原形药。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展8项芦玛哌酮胶囊治疗精神分裂症的临床试验研究，拟纳入受试者3 020例，其中，Ⅱ期临床4项，770例；Ⅲ期临床4项，2 250例。在FDA批准上市之际，已完成所有临床试验研究，研发公司仅公开报道一项Ⅱ期临床试验和2项Ⅲ期临床试验结果，分别为临床试验编号为NCT01499563、NCT02282761和NCT02469155，合计纳入精神分裂症患者1 481例，评价芦玛哌酮胶囊与安慰药对照的临床疗效[2-3，5-9]

3.1.1临床实验入选标准 ①受试者年龄为18～60岁，临床诊断已罹患精神分裂症。②经历精神病急性恶化。

3.1.2临床实验排除标准 ①任何受试者无法提供知情同意书。②妊娠或哺乳期的女性受试者。③被判定为医学上不适合参与临床试验研究的任何受试者。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①阳性和阴性综合症状评分量表(positive and negative syndrome sca，PANSS)，用药组与对照组比较，从基线至治疗结束总分均值的变化，时限为4～6周。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①PANSS对受试者分量表的评分，时限为4～6周。②PANSS对PANSS阴性综合征受试者分量表的评分，时限为4～6周。③PANSS对PANSS阳性综合征受试者分量表的评分，时限为4～6周。④PANSS一般精神病理亚量表对受试者的评分，时限为4～6周。⑤PANSS亲社会性亚量表对受试者的评分，时限为4～6周。⑥简易精神病评分量表(brief psychiatric rating scale，BPRS) 对受试者的评分，时限为4～6周。⑦个人及社会表现评分量表(personal and social performance，PSP)对受试者的评分，时限为4～6周。⑧临床总体印象与疾病严重程度评分量表(clinical global impression-severity of illness，CGI-S)集中评分用药组与对照组比较，从基线至治疗结束总分均值的变化，时限为4～6周。

3.2临床试验一 代号ITI-007-305，临床试验编号NCT01499563，是一项多中心、随机、双盲、安慰药和阳性药对照、为期4周评价芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症患者的Ⅱ期试验研究。招募467例受试者，经筛查，其中335例符合美国精神病学会制定的《精神疾病的诊断和统计手册》2000修正版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV-TR)精神分裂症标准进入临床试验研究。按1：1：1：1随机分为A组(n=84)服芦玛哌酮胶囊42 mg，B组(n=83)服芦玛哌酮胶囊84 mg和C组(n=82)服利培酮胶囊4 mg和D组(n=85)服安慰药胶囊。B组，首日服芦玛哌酮胶囊42 mg，次日递增至84 mg；C组首日服利培酮2 mg，次日递增至4 mg，各组均每天一次，连续4周；停药2周后，于第5天门诊随访，进行安全性评价[2-3，5-7]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的意向性治疗(intention-to-treat，ITT)人群的病例数：A组(n=76)，B组(n=80)，C组(n=75)和D组(n=80)。①偏执型精神分裂症依次顺序分别为74例(97.4%)、76例(95.0%)、71例(94.7%)和78例(97.5%)。②首次诊断为精神分裂的延续时间均值与标准偏差(standard deviation，SD)分别为(16.0±9.4)年、(17.0±10.2)年、(15.2±9.4)年和16.7±10.4)年。③简易精神病评分量表(BPRS)筛查时评分均值与SD为(55.6±7.0)、(55.5±7.7)、(56.6±8.2)和(56.5±8.0)。④基线PANSS均值与SD为(88.1±11.0)、(84.6±11.6)、(86.1±12.2)和(86.3±13.1)；PANSS的阳性症状分量表均值与SD为(24.8±4.2)、(23.8 ±4.5)、(24.2±4.1)和(24.6±6 4)；PANSS的阴性症状分量表均值与SD为(21.0±4.1)、(19.8±4.1)、(20.7±5.1)和(19.8±4.8)；一般精神病理学分量表均值与SD为(42.2±7.0)、(41.0 6±6.9)、(41.3±6.6)和(41.9±7.0)。⑤基线PANSS阴性症状明显的亚组分量表可评价的病例数：A组(n=33)，B组(n=25)，C组(n=33)和D组(n=29)。评分均值与SD为(23.5±3.1)，(23.9±3.0)，(23.2±3.9)和(23.3±4.2)。⑥基线PANSS抑郁症状亚量表，可评价病例数：A组(n=7)、B组(n=13)C组(n=11)和D组(n=14)，评分均值与SD为( 95.1±11.1)、(85.3±15.4)、(92.7 ±12.5) 和(91.9±10.9)。⑦卡尔加里精神分裂症抑郁量表(Calgary depression scale for schizophrenia，CDSS)评分均值与SD为(8.0±1.0)，(8.9±1.7)，(9.8±2.6) 和(9.3±2.8)。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 ①PANSS的总分：可评价的意向治疗人群病例数为A组(n=76)，B组(n=80)，C组(n=75)和D组(n=80)。用重复测量混合效应模型(mixed-effects model for repeated measures，MMRM)测量从基线至第28天治疗结束时总分均值变化与标准误(standard error，SE)，分别为-13.2(±1.69)、-8.3(±1.68)、-13.4(±1.72)和-7.4(±1.68)；用最小二乘法(least square，LS)计算总分均值变化为-5.8、-0.9和-6.0；P值为0.017，0.708和0.013；效应值为0.42，0.07和0.44。②用末次结转协方差分析法(analysis of covariance-last observation carried forward，ANCOVA-LOCF)统计；从基线至第28天总分均值变化与SE分别为-12.3(±1.7)、-7.7(±1.6)、-12.6(±1.7)和-6.3(±1.6)；用最小二乘法(LS)计算总分均值变化为-6.0、-1.4和-6.3；P值为0.011，0.558和0.008；效应值为0.41、0.09和0.43。

3.2.3临床疗效评价次要观察指标 可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=76)，B组(n=80)，C组(n=75)和D组(n=80)。

①PANSS受试者的阳性综合征分量表的评分，用ANCOVA-LOCF统计法；从基线至第28天变化均值与SE分别为-4.7(±0.5)、-3.2(±0.5)、-4.8(±0.5)和-2.3(±0.5)；用LS计算均值差距为-2.4、-0.8、-2.4和NA；P值为0.002，0.272和0.002；效应值为0.50，0.17和0.51。

②PANSS受试者的阴性综合征分量表的评分，用ANCOVA-LOCF统计；从基线至第28天变化均值与SE分别为-1.2(±0.5)、0.5(±0.5)、-0.4(±0.5)和-0.3(±0.5)；用LS计算均值差距为-0.9，0.7和-0.1；P值为0.230，0.319和0.914；效应值为0.19，0.16和0.02。

③PANSS受试者的一般精神病理学亚量表评分，用ANCOVA-LOCF统计；基线至第28天变化均值与SE为-6.3(±0.9)、-5.0(±0.9)、-7.5(±0.9)和-3.6(±0.9)；用LS计算均值差距为-2.6，-1.4和-3.8；P值为0.040，0.271和0.003；效应值为-0.33，0.17和0.48。

④PANSS受试者总分减少≥30%，各试验组的比例为31例(40.8%)、20例(25.0%)、30例(40.0%)和18例(22.5%)；用药组与安慰药组比较的差异，95%CIP值为：18.3%，95%CI=(3.9，32.6)%，P=0.014，2.5%，95%CI=(-10.7，15.7)%，P=0.711，17.5%，95%CI=(3.1，31.9)%，P=0.019.

⑤PANSS亲社会性亚量表对受试者于治疗结束的评分，用ANCOVA-LOCF统计；从基线至第28天变化均值与SE为-5.0(±0.5)、-3.3(±0.5)、-4.2(±0.5)和-2.5(±0.5)；用LS计算均值差距为-2.5、-0.8和-1.7；P值为<0.001，0.243和0.01；效应值为0.59，0.19和0.42。

⑥PANSS受试者基线有明显阴性综合征，用LS计算基线至第28天变化均值与SE，可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=33)、B组(n=25)、C组(n=33)和D组(n=29)。分别为-3.0(±0.88)、-1.1(±0.93)、-1.2(±0.80)和-1.3(±0.92)；用药组与安慰药组比较均值的差异为-1.6，0.20和0.20；P值为0.206，0.865和0.893；效应值为0.34，0和0。

⑦PANSS受试者基线有抑郁症状亚量表评分均值与SE，可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=7)，B组(n=12)、C组(n=11)和D组(n=14)。分别为-31.7(±7.31)、-14.2(±3.51)、-20.6(±3.89)和-12.4(±3.89)；用药组与安慰药组比较均值的差异为-19.4、-1.8和-8.3；P值为0.018，0.736和0.152；效应值为1.13，0.14和0.60。

⑧CDSS总评分均值与SE，可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=7)，B组(n=13)，C组(n=11)和D组(n=14)。分别为-7.7(±0.42)、-5.6(±0.74)、-7.2(±1.31)和-5.4(±1.00) ；用药组与安慰药组比较均值的差异为-2.4、-0.3、-1.8和NA；P值为0.044，0.839和0.271；效应值为0.99，0.09和-0.48。

3.3临床试验二 代号ITI-007-301，临床试验编号NCT00282761是一项多中心、随机、双盲、安慰药对照为期4周评价芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症患者的Ⅲ期试验研究。招募630例受试者，经筛查，其中450例符合美国精神病学会制定的《精神疾病的诊断和统计手册》2000修正版(DSM-IV-TR)精神分裂症标准进入临床试验研究。按1：1：1随机分为A组(n=150)，B组(n=150)和C组(n=150)。A组：每天一次，口服对甲苯磺酸芦玛哌酮胶囊60 mg，含有效成分芦玛哌酮42 mg；B组：每天一次，口服对甲苯磺酸芦玛哌酮胶囊40 mg，含有效成分芦玛哌酮28 mg； C组：每天一次，口服安慰药胶囊。连续服药4周，每周用PANSS及CGI-S对各组进行评分，并用最小二乘法(LS)计算用药组总分均值与安慰药进行比较的差异[2-3，5，8-9]。

3.3.1患者疾病基线特征 可评价的意向性(Intention-To-Treat，ITT)治疗人群的病例数：A组(n=148)，B组(n=146)，C组(n=141)和总病例数(n=435)。①首次诊断为精神分裂的延续时间均值与标准差(SD)分别为16.5(10.4)年，17.0(10.6)年，17.4(10.6)年和17.0(10.5)年。②PANSS总分均值与SD为90.1(9.5)，89.3(10.2)，90.1(11.1)和89.8(10.3)。③PANSS阳性评分均值与SD为26.0(3.5)，25.8(3.9)，25.8(3.9)和25.9(3.8)。④PANSS阴性评分均值与SD为20.6(3.8)，20.4(4.2)，21.0(4.4)和20.7(4.1)。⑤PANSS一般精神病理亚量表评分均值与SD为43.5(6.1)，43.1(6.0)，43.2(6.3)和43.3(6.1)。⑥PANSS亲社会性亚量表评分均值与SD为25.0(3.4)，24.5(3.5)，24.3(3.3)和24.6(3.4)。⑦CGI-S集中评分均值与SD为4.8(0.5)，4.7(0.6)，4.8(0.6)和4.8(0.6)。⑧CGI-S不同地点评分均值与SD为4.8(0.6)，4.8(0.6)，4.8(0.6)和4.8(0.6)。⑨简易精神病评分量表(BPRS)评分均值与SD为 53.7(7.4)，53.3(7.2)，54.2(7.7) 和53.7(7.4)。⑩PSP评分均值与SD为47.8(11.9)，48.2(12.2)，47.7(12.4)和47.9(12.2)。

3.3.2临床疗效评价主要观察指标 PANSS的总分：可评价的意向治疗人群病例数为A组(n=148)，B组(n=146)和C组(n=141。用重复测量混合效应模型(MMRM)测量从基线至第28天治疗结束时总分均值变化与SE分别为-15.6(±1.21)、-13.7(±1.22)和-12.4(±1.15)；用最小二乘法(least square，LS)计算总分均值变化与SE为-14.5(±1.3)、-12.9(±1.3)和-10.3(±1.3)；用药组与安慰药比较，用LS计算均值差距与SE及95%CI为-4.2，95%CI=(-7.8，-0.6) 和-2.6，95%CI=(-6.2，1.1)；效应值为0.26和0.23；未经调整的P=0.02和P=0.16；多重调整后，P=0.05和P=0.09。

3.3.3临床疗效评价次要观察指标 ①CGI-S，可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=130)，B组(n=123)和C组(n=109)。用重复测量混合效应模型(MMRM)测量从基线至第28天治疗结束时的变化均值与SE分别为-0.9(0.08)、-0.8(0.08)和-0.6(0.08)；用LS计算基线至第28天变化均值与SE为-0.8(0.07)、-0.8(0.08)和-0.5(0.08)；用药组与安慰药组比较用LS计算均值差距及95%CI为-0.3，95%CI=(-0.5，-0.1) 和-0.2，95%CI=(-0.5，0.0)；效应值为-0.39、和-0.30；未经调整的P=0.03和P=0.03；多重调整的P=0.05和NA。

②PANSS的PANSS阳性综合征受试者分量表的评分，可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=146)，B组(n=145)和C组(n=141)。用ANCOVA-LOCF进行统计；从基线至第28天变化均值与SE分别为-4.8(0.45)、-4.4(0.43)和-3.1(0.43)；用LS计算基线至第28天变化均值与SE为-4.8(0.42)、-4.4(0.42)和-3.1(0.43)；用药组与安慰药组比较，用LS计算均值差距及95%CI为-1.7，95%CI=(-2.9，-0.5) 和-1.2，95%CI=(-2.4，-0.1)；效应值为-0.33和-0.24；P=0.06和P=0.04。

③PANSS的PANSS阴性综合征受试者分量表的评分，用ANCOVA-LOCF进行统计；从基线至第28天变化均值与SE为-1.4(0.41)、-0.9(0.39)和-0.7(0.45)；用LS计算基线至第28天变化均值与SE为-1.4(0.38)、-1.0(0.38)和-0.5(0.39)；用药组与安慰药组比较，用LS计算均值差距及95%CI为-0.9，95%CI=(-2.0，0.2)、-0.5，95%=(-1.6，0.6)和NA；效应值为-0.20和-0.11；P=0.09和P=0.36。

④PANSS一般精神病理学亚量表对受试者的评分，用ANCOVA-LOCF进行统计；基线至第28天变化均值与SE为-7.7(0.73)、-6.3(0.77)和-5.2(0.70)；用LS计算基线至第28天变化均值与SE为-7.6(0.69)、-6.4(0.69)和-5.2(0.70)；用药组与安慰药组比较，用LS计算均值差距及95%CI为-2.4，95%CI=(-4.3，-0.5) 和-1.2，95%CI=(-3.1、0.7)；效应值为-0.29和-0.14；P=0.01和P=0.22。

⑤PANSS亲社会性亚量表对受试者的评分，用ANCOVA-LOCF进行统计；从基线至第28天变化均值与SE为-4.9(0.43)、-4.5(0.42)和-3.4(0.42)；用LS计算基线至第28天变化均值与SE为-4.7(0.39)、-4.5(0.39)和-3.6(0.40)；用药组与安慰药组比较，用LS计算均值差距及95%CI为-1.1，95%CI=(-2.2，0) 和-1.0，95%CI=(-2.1，0.2)；效应值为-0.24和-0.20；P=0.04和P=0.09。

⑥PSP评分，可评价的意向治疗人群病例数：A组(n=128)，B组(n=121)和C组(n=109)。用ANCOVA-LOCF进行统计；从基线至第28天变化均值与SE为10.9(1.48)、10.5(1.15)和7.8(1.38)；用LS计算基线至第28天变化均值与SE为11.0(1.13)、10.5(1.16)和7.7(1.22)；用药组与安慰药组比较，用LS计算均值差距及95%CI为3.3，95%CI=(0.1，6.6) 和2.9，95%CI=(-0.4、6.2)；效应值为0.26和0.23；P=0.05和P=0.09。

3.4临床试验三 代号ITI-007-302，临床试验编号NCT02469155是一项多中心、随机双盲，安慰药和阳性药对照为期6周评价芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症患者的Ⅲ 期试验研究。招募976例受试者，经筛查，其中696例为住院病例，符合美国精神病学会制定的《精神疾病的诊断和统计手册》2013修正版(DSM-V-TR)精神分裂症标准，进入临床试验研究。按1：1：1：1随机分为A组(n=174)服芦玛哌酮胶囊14 mg、B组(n=174)服芦玛哌酮胶囊42 mg、C组(n=174)服利培酮胶囊4 mg和D组(n=174)服安慰药胶囊。各组均每天服药一次，连续服药6周；C组于首日服利培酮2 mg，次日递增至4 mg，每周用PANSS及CGI-S对各组进行评分，并用LS计算用药组总分均值与安慰药进行比较的差异。临床试验约持续9周，包括试验前第2～7天的筛查期，治疗期6周，其后为住院稳定期，最长约5 d，患者服用标准的抗精神病药物，稳定期结束后约1周，进行门诊安全性随访。在此项研究中，完成全程治疗的患者，A组118例(67.8%)，B组131例(75.3%)，C组110例(63.2%)和D组137例(78.7%)[2-3，9]

3.4.1疾病基线特征 可评价的病例数：ITT治疗人群的病例数：A组(n=166)，B组(n=162)，C组(n=157)和D组(n=169)。①首次诊断为精神分裂症后的时间均值与SD分别为18.9(11.0)年、16.8(10.5)年、18.2(10.4)年和7.5(10.4)。②有抑郁症状为8例(4.8%)、5例(3.1%)、9例(5.7%)和7例(4.1)；无症状为158例(95.2%)、157例(96.9%)、148例(94.3%)和162例(95.9%)。③BPRS评分均值与SD为 54.6(6.6)、55.7(7.3)、54.9(7.7)和54.3(7.3)。④PANSS评分量表总分均值与SD为 88.5(10.1)、90.4(10.2)、89.7(9.6)和90.2(9.8)。⑤PANSS阳性评分亚量表均值与SD为25.4(3.8)、25.4(3.6)、25.5(3.7)和25.9(3.9)。⑥PANSS阴性评分亚量表均值与SD为20.5(4.1)、21.8(4.2)、21.3(3.8)和20.9(3.5)。⑦PANSS一般精神病理亚量表评分均值与SD为42.7(5.8)、43.2(6.1)、42.9(5.7)和43.4(6.0)。⑧CGI-S评分均值与SD为4.6(0.5)、4.8(0.5)、4.7(0.5)和4.8(0.6)。⑨PSP评分均值与SD为46.4(13.2)、44.2(12.3)、46.0(12.5)和45.9(12.7)。⑩CDSS总评分均值与SD为3.9(3.4)、4.3(3.4)、4.0(3.6)和4.2(3.6)。

3.4.2临床疗效评价主要观察指标 阳性和阴性综合征评分量表(PANSS)的总分：可评价的意向治疗人群病例数为A组(n=174)，B组(n=174)，C组(n=174)和D组(n=174)。用重复测量混合效应模型(MMRM)测量从基线总分均值与SD分别为88.5(10.1)、90.4(10.2)、89.7(9.6)和90.2(9.8)。用LS计算从基线至治疗结束时PANSS总分变化均值与SE，分别为-15.0(1.3)、-14.6(1.2)、89.7(9.6)和-15.1(1.2)；治疗结束时用药组与安慰药组比较的变化均值的差异及95%CI为0.1，95%CI=(-3.4，3.5)、0.5，95%CI=(-2.9，3.8)和-5.4(-8.9，-1.9)，95%CI=(-8.9，-1.9)。芦玛哌酮胶囊14 mg和42 mg剂量组与安慰药组比较，差异无统计学意义。

3.5临床试验结果汇总 研发公司报道3项芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症的临床试验结果：临床试验编号NCT01499563，是为期4周的双盲、安慰药对照的Ⅱ期试验。服药组76例，对照组80例，治疗28 d后，PANSS的总分从基线变化均值与SE，分别为-13.2(±1.69)和-7.4(±1.68)，用LS计算用药组与安慰药组从基线总分均值变化差异为-5.8，P=0.017，差异有统计学意义。NCT00282761是为期4周的双盲，安慰药对照的Ⅲ期试验。服药组148例，对照组141例，治疗28 d后，用LS计算PANSS总分均值变化与SE为-14.5(±1.3)和-10.3(±1.3)；用药组与安慰药组比较，均值差异与SE及95%CI为-4.2，95%CI=(-7.8，-0.6)，P=0.017，差异有统计学意义。临床试验编号NCT02469155是为期6周的双盲，安慰药对照的Ⅲ期试验研究。服药组174例，对照组174例，治疗结束时用LS计算用药组与安慰药组从基线PANSS总分均值变化的差异及95%CI为0.1，95%CI=(-3.4，3.5)。两组比较，差异无统计学意义[2-3，6-9]。

4 不良反应概况

研发公司公开报道3项临床试验出现不良反应的结果，可评价的病例数累计1144例，包括一项Ⅱ期试验，334例，2项Ⅲ期临床试验，分别为449例和695例。因治疗用药及患者的病情各异，只能按各批临床试验分别列举[2-3，5-9]。

4.1临床试验一 代号ITI-007-305，临床试验编号NCT01499563，是一项多中心、随机双盲，安慰药和阳性药对照为期4周评价芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症患者的Ⅱ期试验研究。可评价不良反应病例数334例，其中A组服芦玛哌酮胶囊42 mg(n=84)，B组服芦玛哌酮胶囊84 mg(n=83)，C组服利培酮胶囊4 mg(n=82)和D组服安慰药胶囊(n=85)。因不良反应事件而停止服药分别为2例(2.4%)、2例(2.4%)、4例(4.9%)和0%。出现≥2.0不良反应事件：头疼为11例(13.1%)、17例(20.2%)、15例(18.3%)和7例(8.2%)。疲乏为15例(18.1%)、28例(33.7.0%)、18例(22.0%)和12例(14.1%)。肌酸磷酸激酶升高为7例(8.3%)、3例(3.6%)、10例(12.2%)和1例(1.2%)。肝转氨酶升高为7例(8.3%)、2例(2.4%)、3例(3.7%)和1例(1.2%)。恶心与呕吐为11例(8.3例(13.1%)、5例(6.1%)和2例(2.4%)。腹痛为6例(7.1%)、6例(7.2%)、4例(4.9%)和5例(5.9%)。感染为6例(7.1%)、4例(4.8%)、4例(4.8%)和4例(4.7%)。眩晕为5例(6.0%)、8例(9.6%)、2例(2.4%)和1例(1.2%)。口干为4例(4.8%)、8例(9.6%)、5例(6.1%)和2例(2.4%)。过敏为3例(3.6%)、2例(2.4%)、1例(1.2%)和0%。皮炎为3例(3.6%)、0%、1例(1.2%)和1例(1.2%)。脓肿为2例(2.4%)、1例(1.2%)、0%和1例(1.2%)。焦虑为2例(2.4%)、0%、1例(1.2%)和0%。心律失常为2例(2.4%)、4例(4.8%)、9例(11.0%)和1例(1.2%)。皮肤刺激为2例(2.4%)、0%、1例(1.2%)和0%。心动过速为2例(2.4%)、4例(4.8%)、9例(11.0%)和1例(1.2%)。上呼吸道感染为2例(2.4%)、1例(1.2%)、3例(3.7%)和1例(1.2%)[7，9]。

4.2临床试验二 代号ITI-007-301，临床试验编号NCT00282761是一项多中心、随机双盲，安慰药对照为期4周评价芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症患者的Ⅲ期试验研究。可评价不良反应病例数449例，其中A组服芦玛哌酮胶囊28 mg(n=150)、B组服芦玛哌酮胶囊42 mg(n=150)和C组服安慰药胶囊(n=149)。因不良反应事件而停止服药分别为3例(2.0%)、1例(0.7%)和1例(0.7%)。出现≥2.0不良反应事件：疲乏为38例(25.3%)、50例(33.3%)和18例(12.0%)。头痛为27例(18.0%)、31例(20.8%)和23例(15.3%)。 恶心呕吐为11例(7.3%)、19例(12.8%)和16例(10.7%)。腹痛为13例(8.7%)、18例(12.1%)和15例(10.1%)。锥体外系症状(extrapyramidal symptoms，EPS)为9例(6.0%)、15例(10.0%)和12例(8.1%)。便秘为6例(4.0%)、12例(8.0%)和4例(2.7%)。口干为9例(6.0%)、12例(8.0%)和7例(4.7%)。眩晕为10例(6.7%)、11例(7.4%)和6例(4.0%)。躁动为5例(3.3%)、10例(6.7%)和7例(4.7%)。磷酸肌酸激酶增加为4例(2.7%)、10例(6.7%)和1例(0.7%)。背痛为5例(3.3%)、7例(4.7%)和4例(2.7%)。厌食为3例(2.0%)、6例(4.0%)和1例(0.7%)。上呼吸道感染为9例(6.0%)、6例(4.0%)和5例(3.4%)。腹泻为8例(5.3%)、5例(3.3%)%和3例(2.0%)。肝转氨酶升高为3例(2.0%)、5例(3.3%)和3例(2.0%)。肠胃气胀为4例(2.7%)、4例(2.7%)和1例(0.7%)。皮疹为1例(0.7%)、4例(2.7%)和1例(0.7%)。关节痛为3例(2.0%)、3例(2.0%)和0%。咳嗽为3例(2.0%)、16例(10.7%)和1例(0.7%)。牙痛为6例(4.0%)、4例(2.0%)和1例(0.7%)。尿路感染为2例(1.3%)、3例(2.0%)和1例(0.7%)[8-9]。

4.3临床试验三 代号ITI-007-302，临床试验编号NCT02469155是一项多中心、随机双盲，安慰药和阳性药对照为期6周评价芦玛哌酮胶囊治疗急性重度精神分裂症患者的Ⅲ期试验研究。可评价不良反应病例数696例，其中A组服芦玛哌酮胶囊14 mg(n=174)，B组服芦玛哌酮胶囊42 mg(n=174)、C组服利培酮4 mg(n=174)和D组服安慰药胶囊(n=174)。因不良反应事件而停止服药分别为5例(2.9%)、0例(0%)、10例(5.8%)和1例(0.6%)。出现≥2.0不良反应事件：疲乏为30例(17.2%)、41例(23.6%)、45例(25.9%)和17例(9.8%)。头痛为16例(9.2%)、37例(21.3%))、36例(20.7%)和30例(17.2%)。感染为16例(9.2%)、23例(13.2%)、18例(10.3%)和21例(12.1%)。恶心呕吐为3例(1.7%)、18例(10.3%)、19例(11.0%)和9例(5.2%)。EPS为7例(4.0%)、15例(8.6%)、18例(10.3%)和12例(6.9%)。失眠为9例(5.2%)、12例(6.9%)、9例(5.2%)和3例(1.7%)。上呼吸道感染为8例(4.6%)、11例(6.3%)、8例(4.6%)和10例(5.7%)。磷酸肌酸激酶增加为6例(3.4%)、9例(5.2%)、4例(2.3%)和4例(2.3%)。口干为5例(2.9%)、9例(5.2%)、7例(4.0%)和0例(0%)。眩晕为6例(3.4%)、9例(5.2%)、8例(4.6%)和4例(2.3%)。腹泻为3例(1.7%)、7例(4.0%)、3例(1.7%)和6例(3.4%)。失眠为7例(4.0% )、6例(3.4%)、3例(1.7%)和3例(1.7%)。胃食管反流病为1例(0.6%)、6例(3.4%)、1例(0.6%)和2例(1.1%)。尿路感染为3例(1.7%)、6例(3.4%)、4例(2.3%)和5例(2.9%)。感染为3例(1.7%)、5例(2.9)、0例(0%)和1例(0.6%)。肌肉痉挛为1例(0.6%)、4例(2.3%)、1例(0.6%)和2例(1.1%)。颈部疼痛为0例(0%)、4例(2.3%)、1例(0.6%)和3例(1.7%)。口咽痛为5例(2.9%)、4例(2.3%)、3例(1.7%)和2例(1.1%)[9]。

5 适应证

芦玛哌酮胶囊是一种非典型抗精神病药，适用于治疗成人精神分裂症。对芦玛哌酮胶囊有过敏史者禁用[2-4]。

6 剂量与服法[2-4]

6.1剂型与规格 Caplyta®是胶囊剂，只有一种规格，每粒胶囊含有效成分芦玛哌酮42 mg，相当于稳定成分对甲苯磺酸芦玛哌酮60 mg。

6.2推荐剂量与用法[2-3]

6.2.1一般患者 口服芦玛哌酮42 mg，可与食物同服，无需调整剂量。

6.2.2肝损伤患者推荐剂量 中度及严重肝损伤(Child-Pugh B级或C级)患者，应避免服用芦玛哌酮胶囊。

6.2.3与CYP3A4酶诱导药或抑制药联用的推荐剂量 应避免芦玛哌酮胶囊与CYP3A4酶诱导药及中度或强抑制药同服。

7 用药注意事项与警示

7.1老年痴呆症相关精神病患者的死亡率增加 老年痴呆症相关精神病患者在接受抗精神病药治疗时，会增加死亡风险。17项为期10周的安慰剂对照临床试验，服药组的死亡率为4.5%，安慰药对照组为2.6%，死亡的风险比为1：(1.6～1.7)。死因多数是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或传染性疾病(如肺炎)。芦玛哌酮胶囊尚未批准用于治疗痴呆相关精神病患者[2-4]。

7.2老年痴呆相关精神病患者脑血管不良反应发生率增加 一项老年痴呆患者与安慰药对照的临床试验中，随机接受利培酮、阿立哌唑和奥氮平的口服制剂治疗，患者发生卒中，包括致命卒中和短暂性脑缺血发生率高于安慰药组[2-4]。

7.3抗精神病药恶性综合征 抗精神病药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)是一种潜在的致死性综合征，与服用抗精神病药物有关，临床表现为高热、肌肉强直、谵妄和自主神经不稳定。其他症状包括肌酸激酶升高、横纹肌溶解的肌红蛋白尿和急性肾衰竭。若怀疑有NMS，立即停服芦玛哌酮胶囊，加强对症治疗和监护[2-4]。

7.4迟发性运动障碍 迟发性运动障碍是一种潜在的、不可逆的、不自主的运动障碍综合征，接受抗精神病药物治疗的患者中发生此综合征。老年患者，特别是老年妇女风险最高，但不可能预测。抗精神病药物是否在引起迟发性运动障碍存在差异尚不清楚。迟发性运动障碍的风险随着治疗时间和剂量累积的增加而增加；也可能在相对短暂治疗期后发展，即使是小剂量，停药后也可能发生。如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能会部分或完全缓解。而抗精神病药物治疗可能会抑制或部分抑制综合征的体征和症状。芦玛哌酮胶囊有可能降低迟发性运动障碍风险。慢性抗精神病治疗对于有应答疗效的慢性疾病患者和无其他有效治疗药物或不合适治疗的患者应保留，而对于需要长期治疗的患者，应尽量使用最低剂量和最短时间的治疗，以产生满意的临床疗效。继续治疗，需要定期重新评估。若患者服芦玛哌酮胶囊后出现迟发性运动障碍体征和症状，应考虑停药。尽管存在综合征，某些患者仍可能需要接受芦玛哌酮胶囊治疗[2-4]

7.5代谢改变 抗精神病药物会引起代谢变化，包括高血糖、血脂异常和体质量增加。每种药物都有其特定的风险[2-4]。

7.5.1高血糖与糖尿病 在某些情况下，患者经抗精神病药物治疗后出现高血糖，并伴有酸中毒、高渗性昏迷或死亡。曾报告服芦玛哌酮胶囊的患者出现高血糖；成人精神分裂症患者经4～6周短期服药与安慰剂对照的试验数据表明，服药组与安慰药组的空腹血糖基线均值均发生变化，从正常值转为高于正常值。一项无对照、芦玛哌酮胶囊为期一年的开标临床试验，稳定型精神分裂症患者的空腹血糖和胰岛素值从正常值升高的比例分别为8%和12%；<6.5%的患者糖化血红蛋白基线从正常值升高≥6.5%。

7.5.2血脂异常 抗精神病药会引起血脂不良改变。服用抗精神病药前后，应检测基线空腹血脂，在治疗期间需定期监测。成人精神分裂症患者在4～6周短期的安慰剂对照临床试验中，接受芦玛哌酮胶囊和安慰药治疗的患者，其基线空腹的总胆固醇和三酰甘油水平均升高，两组患者相似。一项无对照、芦玛哌酮胶囊为期一年的开标临床试验，稳定型精神分裂症患者的空腹总胆固醇，三酰甘油和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇从正常值升高的比例，分别为8%，5%和4%。

7.5.3体质量增加 服抗精神病药可使患者体质量增加。一项成人精神分裂症患者服芦玛哌酮胶囊与安慰药对照的临床试验，两组患者的体质量基线均发生改变，从基线至研究结束，体质量增加≥7%。一项无对照的芦玛哌酮胶囊为期一年的开标临床试验，患者体质量变化均值与SD为-2(5.6)kg，于第175天，体质量变化均值与SD为- 3.2(7.4) kg。

7.6白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症 曾报道精神分裂症患者经芦玛哌酮胶囊治疗后，出现白细胞和中性白细胞减少症及致命性的粒细胞缺乏症病例。白细胞和中性白细胞减少症的危险因素包括患者自身白细胞或绝对中性粒细胞计数较低，及存在药物引起的白细胞减少或中性粒细胞减少症的病史。在治疗前几个月应经常检测全血计数。若无其他致病因素时，一旦出现全血计数显著下降的迹象，必须停服芦玛哌酮胶囊。及时监测患者中性粒细胞减少症显著的临床发热或其他感染的症状或体征。若中性粒细胞绝对计数<1×109·L-1，应立即停药，及时随访直至康复[2-4]。

7.7体位性低血压与晕厥 患者服芦玛哌酮胶囊能引起体位性低血压和晕厥，初次服药的风险最大。一项芦玛哌酮胶囊与安慰药对照的临床试验中，体位性低血压发生率分别为0.7%和0%；晕厥发生率为0.2%和0.2%。有脱水症状和血容量较低的老年患者及同时接受抗高血压药物治疗等患者，易发生体位性低血压，应加强血压监测。尚未对有心肌梗死、缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常及脑血管病史的患者。以及近期有心肌梗死或不稳定心血管病史的患者服用芦玛哌酮胶囊进行安全性评估，不予推荐服用芦玛哌酮胶囊[2-4]。

7.8跌倒 芦玛哌酮胶囊可导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，从而导致跌倒，发生骨折和其他伤害。开始服药治疗及长期治疗期间应定期进行跌倒风险评估[2-4]。

7.9癫发作 芦玛哌酮胶囊能引起癫发作。有癫病史或癫发作阈值较低的患者，发病风险最大。老年患者降低癫发作阈值的可能性更普遍[2-4]。

7.10认知和运动障碍 芦玛哌酮胶囊会导致嗜睡，并可能损害判断力、思维和运动技能。一项精神分裂症患者在4～6周的短期服芦玛哌酮胶囊与安慰药的对照临床试验研究中，服药组出现嗜睡和镇静症状为24%，安慰药仅为10%。患者在服药治疗期间，应谨慎操作危险的机械设备，包括驾驶机动车辆，直至确定不会产生不利影响[2-4]。

7.11体温失调 芦玛哌酮胶囊能破坏人体降低核心体温的调节能力。剧烈运动、酷热暴晒、脱水和服抗胆碱能药均可能使核心体温升高，遇到此情况时，患者应慎服芦玛哌酮胶囊[2-4]。