肿瘤免疫治疗联合化学治疗的现状与未来

赵静，苏春霞

(同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海 200433)

越来越多的证据表明，肿瘤免疫治疗在很多瘤种中显示了令人瞩目的疗效，但是由于肿瘤免疫作用环的复杂性，多种机制的共同作用影响了免疫检查点抑制剂的疗效，单药治疗的疗效还有很大提升空间。研究发现化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)等传统治疗均具有免疫调节作用。多项研究评估了免疫联合化疗，以进一步提高患者对肿瘤免疫药物的适用率和受益率、减少反应时间、增强对肿瘤症状/进展的临床控制、延长患者对药物反应的程度和持续时间，本文回顾免疫联合化疗的临床研究，探讨存在的问题和发展的方向。

1 免疫联合化疗的机制

免疫治疗与化疗联合具有协同的抗肿瘤作用。一方面，肿瘤微环境中的效应T细胞能够通过减弱基底层细胞介导的化疗抵抗增强化疗药物效果[1]。另一方面，化疗药物通过以下3个机制激活免疫反应：①直接刺激先天性免疫反应和获得性免疫细胞；②阻断促进肿瘤进展的免疫抑制通路；③提高肿瘤细胞的免疫原性或加强免疫效应机制的敏感性。

免疫治疗与化疗联合则可以充分利用化疗的如下优点：①降低肿瘤负荷，保留通过肿瘤坏死暴露的新抗原，进而直接影响肿瘤基质细胞。细胞毒性化疗药物能够消除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，改善肿瘤微环境的免疫抑制状况。例如，环磷酰胺能够耗竭调节性T细胞，而提高抗肿瘤免疫反应；其他的一些化疗药物，如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉类药物能够降低髓源性抑制细胞的数量；甚至有些化疗药物具有“肿瘤疫苗”的活性，增强肿瘤抗原向T细胞的呈递作用。②化疗能引起免疫抑制性细胞死亡，激活免疫系统识别死亡细胞的特征，进而搜索并消灭类似的细胞。

2 免疫联合化疗的临床数据

2.1肺癌 近年来，随着免疫治疗的发展，肺癌的治疗模式也发生了改变。免疫治疗联合化疗逐渐成为驱动基因阴性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一线治疗新标准；也成为广泛期小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的一线治疗新选择；同时也挑战了NSCLC二线治疗模式。

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果显示，对程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)表达<50%的非鳞状或鳞状NSCLC患者而言，pembrolizumab联合化疗是很有吸引力的一线治疗选择[2-3]。此外，KEYNOTE-024研究也表明，对于无EGFR/ALK突变的PD-L1高表达(≥50%)的晚期NSCLC患者，一线接受pembrolizumab治疗，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)均较化疗明显改善[4]。但是，到目前为止，没有对pembrolizumab联合化疗和单用pembrolizumab进行头对头比较，尚不明确在PD-L1表达≥50%的患者中，pembrolizumab联合化疗是否比单用pembrolizumab更有效。国产程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)抑制剂卡瑞利珠单抗国内已获批上市，2019年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancen,WCLC)上口头报告的一项随机Ⅲ期研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR/ALK野生型晚期非鳞NSCLC的中位PFS较单独使用化疗组显著延长(11.3比8.3个月)，达到主要研究终点，次要终点方面，卡瑞利珠单抗+化疗组的客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)、缓解持续时间(duration of response，DoR)和OS均优于化疗组，且安全性好，显示了良好的应用前景[5]。

除了PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂联合治疗也是晚期非鳞NSCLC一线治疗的选择。IMpower130[6]研究发现，ITT-WT人群中，一线接受阿特珠单抗(atezolizumab)/白蛋白紫杉醇/卡铂组和单纯化疗组相比，所有PD-L1水平组都观察到PFS和OS的获益。值得一提的是，同样在Ⅳ期非鳞状NSCLC的一线治疗研究IMpower132中，atezolizumab/培美曲塞/卡铂(或顺铂)对比单独化疗组，其OS终点并未达到，仅取得PFS获益[7]。IMpower131是针对atezolizumab联合卡铂/紫杉醇或卡铂/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC的Ⅲ期研究，PFS达到统计学差异，共同研究终点OS未达到[8]。

大型Ⅲ期临床研究IMpower150中atezolizumab/贝伐珠单抗/化疗联合方案探索了免疫治疗联合化疗及抗血管药物[9]，总共入组1202例患者，其最终结果于2020年美国癌症研究协会年会(AACR)大会上公布，四药联合组OS为19.5个月，这项研究设计的亮点在于入组了一线接受靶向治疗耐药后的EGFR/ALK阳性的患者，EGFR敏感突变亚组的OS较对照组明显延长(29.4个月比18.1个月，HR=0.60)，其治疗策略是EGFR突变或ALK重排患者TKI治疗进展后的选择之一，肝转移亚组的分析结果显示，意向治疗(intention to treat,ITT)人群中基线肝转移患者B组比C组的OS分别为13.2个月比9.1个月(HR=0.67)，对于临床比较难治的肝转移而言，这项研究给我们临床实践应用提供了强有力的循证医学证据。此外，在一项Ⅱ期研究中，特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂治疗一线EGFR-TKI失败，且T790M阴性患者的ORR为54.8%，DCR为93.5%，3级以上不良事件发生率为51.4%[10]，展现了免疫联合化疗在此类人群中非常好的应用前景，全国、多中心、随机、双盲的Ⅲ期研究正在进行中。

尽管免疫治疗应该尽早应用，但是在一项二线治疗的Ⅱ期随机对照研究中，共入组78例患者，按照1：1随机分为多西他赛单药组或多西他赛联合pembrolizumab组，独立评审委员会评估的联合组和单药组的ORR分别为42.5%和15.8%，研究者评估的ORR分别为57.5%和28.9%，差异有统计学意义，无论EGFR有无突变均能从联合治疗中获益[11]。虽然这是一项Ⅱ期研究，但提示采用免疫联合化疗，无论在一线还是二线，较单纯的化疗组能明确提升临床获益。

SCLC的治疗一直是临床治疗的难点，三十多年来无明显进展。Ⅲ期IMpower133研究显示，免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC较化疗显著延长OS及PFS[12]。基于此研究，FDA批准atezolizumab/依托泊苷/卡铂用于广泛期SCLC的一线治疗，意味着SCLC的治疗达到新的里程碑。CASPIAN研究[13]是继IMpower133研究之后再次证实免疫联合化疗作为一线治疗可以改善广泛期SCLC的OS，SCLC迎来史上最长生存治疗方案。这两项研究改变了SCLC一线化疗的经典地位，对于SCLC而言实现了历史性的进步，但在联合治疗的前6个月两项研究均没有发现联合治疗较单纯化疗的明确优势，提示如何筛选出SCLC接受免疫联合治疗真正临床获益的患者，是当前面临的一个挑战。

2.2头颈部鳞癌 EXTREME方案(含铂类化疗联合西妥昔单抗)作为晚期头颈部鳞癌的一线标准方案已经存在了10年。KEYNOTE-048研究[14]采用了非常大胆的试验设计，并没有在标准EXTREME方案的基础上做加法，而是直接采用化疗联合pembrolizumab作为试验组。研究结果显示，pembrolizumab联合化疗(铂类和5-FU)的中位OS为13.0个月，显著优于以往标准的西妥昔单抗联合化疗的10.7个月，未观察到PFS或ORR的获益，但接受pembrolizumab联合化疗的患者疗效持续更持久，安全性方面两组差异无统计学意义。

基于KEYNOTE-048研究，美国FDA于2019年6月批准pembrolizumab联合化疗(铂类和5-FU)作为一线方案治疗复发/转移头颈部鳞癌，彻底改变了晚期头颈部鳞癌的一线治疗，意味着头颈部鳞癌全面进入了免疫治疗的时代，也让我们更期待针对早期和局晚期患者的研究结果。与此同时，同样不能忽视包括抗EGFR在内的靶向治疗地位；此外，一线接受免疫联合化疗的患者，疾病进展后的治疗模式有待进一步探索。

2.3消化系统肿瘤

2.3.1原发性肝癌 自2017年FDA批准nivolumab用于索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者，HCC治疗正式进入了免疫时代，打破了“癌王”肝癌系统治疗的僵局。肝癌当前面临多学科、多模式和多药物的“三多”状态，从药物治疗角度来说，联合治疗已成为肝癌治疗的新趋势。

卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4对比安慰药联合FOLFOX4一线治疗晚期HCC患者数据显示，免疫联合化疗有效率ORR为27.3%，疾病控制率DCR达到72.7%。

从临床数据来看，目前肝癌免疫联合治疗主要用于晚期患者，但从临床研究设计层面看，免疫联合治疗的应用已经从BCLC分期C期进入到了B期。我国肝癌的特色很明显，肝病背景较深，肝硬化程度也较重。部分BCLC A期患者由于年龄、身体因素以及肝硬化程度不适合进行手术，只能采取局部射频治疗或肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)。对于中期HCC，30年来都是以TACE为主的治疗方案，逐渐出现了治疗上的瓶颈。对于早中期HCC患者，免疫治疗和TACE联合是否会产生一种协同机制尚无临床研究结果。在多学科诊疗的模式中，介入科和内科医生的配合不断加强，免疫、介入的治疗顺序，两项治疗手段还是三项治疗手段的联合，这些方面的探索会越来越多。

肝癌是异质性很强的瘤种，手术后的复发，甚至初诊初治的不同结节之间，可能就存在异质性。如何把“三多”形成一套有效组合拳，是未来的发展方向。

2.3.2胃癌 KEYNOTE-062研究[15]显示，pembrolizumab或化疗能够给PD-L1 综合阳性分数(combined positive score，CPS)≥1的胃癌或胃食管交界处癌患者带来OS获益，pembrolizumab对比化疗显示非劣效，达到研究终点；但pembrolizumab联合化疗对比化疗，PD-L1 CPS ≥1或10的患者PFS和OS并无显著性差异，未达到临床研究终点，因此，不推荐在晚期胃癌的一线治疗中，采用pembrolizumab联合化疗。

3 免疫联合化疗存在的问题

3.1免疫治疗药物的选择 PD-1既可以与PD-L1又可以与PD-L2结合。阻断PD-1位点对免疫抑制的解除更彻底一些，但PD-L2更多的是在正常组织中表达，如果完全解除这一免疫抑制效应，会给正常组织细胞带来更多潜在的免疫损伤。不同于PD-1单抗，PD-L1单抗除了与PD-1结合之外，还可以与B7.1结合，这在一定程度上促进了T细胞的激活，增加人体的免疫潜能；另一方面，正常组织中PD-L2还可以与PD-1结合，从而减轻过度免疫对人体的损伤。因此，从理论上讲PD-L1单抗相比PD-1单抗有更好的安全性。荟萃分析亦显示，PD-L1单抗发生免疫相关的不良事件(immune-related adverse event，irAE)的概率低于PD-1单抗，包括皮肤瘙痒、皮疹、白癜风、腹泻、结肠炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎等。

前述的临床研究中，似乎PD-1单抗联合化疗较PD-L1单抗联合化疗的临床获益更加明显，但是目前免疫治疗的临床试验其认可的研究终点为OS，我们尚不能以目前的PFS及ORR等指标来加以定论，而无论是PD-1还是PD-L1联合化疗均较单纯化疗，展现出了更好的临床获益，因此，以上临床研究的结果仍然期待在临床实践中继续加以验证。

3.2化疗药物的选择 目前所进行的大型临床研究探讨的都是免疫联合标准化疗方案，但同样是Ⅳ期非鳞状NSCLC的一线治疗，IMpower130研究[6]中，atezolizumab联合白蛋白紫杉醇/卡铂取得PFS和OS的获益；而IMpower132研究[7]中，atezolizumab联合培美曲塞/卡铂(或顺铂)仅取得PFS获益。临床前研究结果提示，培美曲塞、吉西他滨及紫杉类化疗药物均有免疫调节样作用，而实际在临床研究中应用白蛋白紫杉醇和普通紫杉醇化疗方案联合PD-1抑制剂，白蛋白紫杉醇联合治疗方案疗效方面略显优势，而在应用普通紫杉醇药物时需要用激素预处理。一般来说，在临床研究中为了区分药物的不良反应，规定先应用免疫药物，1 h后再用化疗药物，但实际上对于两者用药时序及间隔时间并未有统一标准。

3.3最佳配伍方式 标准剂量的化疗可以导致骨髓抑制、淋巴细胞减少，部分药物化疗前的预处理会应用糖皮质激素，这些都会引起机体的免疫抑制状态；但标准剂量化疗药物也可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，增强肿瘤免疫原性，从而增强免疫治疗效果。有研究支持标准剂量化疗序贯免疫治疗可以起到协同作用[16-17]，但值得注意的是亦有部分研究先给予免疫治疗后序贯化疗，可以提高化疗疗效[18]。

为进一步提高疗效，有研究探讨免疫治疗联合化疗的基础上联合其他治疗，如抗血管生成治疗。IMPower150研究中，联合治疗模式虽然带来了生存获益，但获益有限；57%患者出现了3～4度不良反应，这提示在实际应用这一治疗方案时，需要充分评估患者可能的获益及潜在风险，谨慎做出选择，同时进一步探索与疗效及不良反应有关的分子标志物，实现个体化治疗。

目前尚没有大型研究头对头比较不同的免疫药物联合不同的化疗药物的疗效，需要基于循证医学的证据来选择免疫与化疗的配伍方式及治疗周期。

3.4标志物 目前已获批的免疫治疗的标志物如PD-L1、微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)/错配修复基因(mismatch repair，MMR)等在不同癌种中的预测作用存在差异，作为单独的疗效预测指标仍有所不足，对免疫联合化疗的预测作用更加不明朗。

PD-L1表达水平作为晚期NSCLC一线和二线选择pembrolizumab单药的伴随诊断，在一线免疫治疗联合化疗时可作为选择用药的参照指标。

pembrolizumab已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于MSI-H/dMMR的实体瘤患者，但NSCLC患者MSI-H比例较低，缺乏相关数据，尚不推荐用于指导NSCLC的免疫治疗。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)作为肺癌领域具有潜力的新兴标志物，已写入NCCN指南。但KEYNOTE-021和KEYNOTE-189研究都显示，TMB无法作为免疫治疗联合化疗的标志物，可能是因为化疗会杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤相关抗原，增强免疫治疗的疗效，从而影响TMB与疗效的相关性。

肿瘤对免疫的逃逸不仅仅涉及到PD-1/PD-L1通路，在新生抗原产生、呈递、识别、T细胞浸润、杀伤等过程中出现问题都有可能导致肿瘤细胞从免疫系统的攻击中幸存，这些关键步骤涉及到的标志物也在不断涌现。尽管研究者提到的标志物不尽相同，但总的共识和趋势是追求多个指标联合检测以最大化提升预测的准确性，以最终实现肿瘤免疫治疗的精准诊断、精准分组、精准治疗。

3.5联合治疗的毒副反应 免疫检查点抑制剂联合化疗的总体毒性中位发生率为84.5%(69%～99.8%)，3级以上发生率为43.7%(22.9%～73.2%)[19]。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性，在KEYNOTE-407研究中，pembrolizumab联合化疗组和化疗组3～4级输注反应的发生率分别为2.4%和0.6%[3]，pembrolizumab联合化疗也会引起肾脏毒性的发生率增加(5.2%比0.5%)。总体而言，联合治疗增加了不良反应发生率，但PD-1抑制剂SHR-1210(camrelizumab)联合化疗可降低反应性皮肤毛细血管增生症的发生[20]。联合治疗的不良反应可控，但需要做到早期发现及时处理。

3.6其他问题 尚有一些其他需要解决的问题，如PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者中超进展率为13.8%，联合化疗能否降低超进展风险，如何选择人群？既往研究显示，高龄及转移灶超过2个是免疫治疗发生超进展的高危因素，这类患者选择联合治疗，超进展的概率是否会减小？免疫治疗联合化疗是否有假性进展？治疗进展后能否继续用药再次确认疗效？期待更多的临床和转化研究给予我们答案，推动这一领域的临床应用。

4 展望

免疫治疗如火如荼，但单药疗效有限，越来越多证据显示，化疗对免疫治疗的抗肿瘤增强效应显示出良好的缓解率和生存受益，联合化疗是克服免疫耐药的重要策略。但免疫治疗与化疗合理、有效地联合应用仍面临许多问题，并带来不断的挑战。目前免疫治疗联合化疗主要在晚期肿瘤人群中具有重要的治疗地位，期待在肿瘤分期为中期甚至早期患者中亦能取得一席之地；未来的研究中，需要深入了解免疫治疗联合化疗作用的具体机制，使协同治疗发挥更大疗效；深入探索不同化疗药物对机体免疫功能影响的特异性及其与不同免疫治疗的最佳组合；不断开发和验证新型免疫治疗疗效预测生物标志物，以筛选免疫治疗联合化疗的优势人群，针对患者个体化设计最佳联合方案、给药方式及剂量结合顺序，最大程度发挥抗肿瘤效应、降低不良反应；免疫治疗联合化疗的耐药机制以及耐药后的治疗策略，亦是研究的重点。明晰这些问题才能引领肿瘤免疫治疗联合化疗走向精准之路。