现代中药复方治疗糖尿病及其并发症相关机制研究进展*

★ 庞国明 吕志刚 叶乃菁 张芳 李鹏辉*（.开封市中医院 河南 开封 47500；.南京中医药大学 南京 0046；.四川省第二中医医院 成都 600）

糖尿病（DM）是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征，是由遗传因素和环境因素长期相互作用所引起的胰岛素分泌不足或作用缺陷，同时伴有胰高血糖素不适宜增高的双激素病，以血中葡萄糖水平升高为生化特征及多饮、多食、多尿、消瘦、乏力为临床特征的代谢紊乱综合群［1］，已成为全球范围内的一个主要公共卫生问题［2］。2型糖尿病（T2DM）是其主要类型之一，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（或相对减少）［3］。目前全世界有4.2亿多人患有DM［4］，这个数字在未来可能还会继续增加。据预测，到2045年，全世界约有6.3亿人将受到该病的影响［5］。同时它也对公共医疗支出产生巨大的影响，全球用于本病的总医疗成本为8270亿美元［6］。众所周知，T2DM大约占到DM总数的95%左右。因此，如何有效防治T2DM，延缓其发生及并发症的发展，改善预后和减少致残率及病死率，是目前DM防治中亟待解决的难题之一。现代中药复方注重整体治疗，具有多个活性成分，可通过单靶点的加合作用与多靶点协同作用，多途径干预DM的发生与发展。因而从现代中药复方中找寻新的DM治疗药物，成为降糖药研发中值得关注并付诸行动的重要目标。本文综述了现代中药复方在治疗DM及其并发症中新的机制研究进展，根据文献研究内容进行归类后，拟从时方验方、特色制剂2个方面进行阐述，冀能为中药复方治疗DM的应用和中药新药开发提供参考。

1 时方验方

1.1 白虎二地汤由经方“白虎汤”和汪履秋教授的“二地苦青汤”组合而成，方中药物有生石膏、知母、地锦草、地骨皮、黄连、鬼箭羽等。研究表明，该方具有增强胰岛素敏感性，改善糖脂代谢的作用，可以改善T2DM胰岛素抵抗大鼠糖、脂代谢异常，减轻胰岛素抵抗，通过降低脂毒性，减轻炎症反应，提高肌肉组织磷脂酰肌醇3磷酸激酶（PI3K）蛋白的表达，增强胰岛组织对胰岛素的敏感性，发挥其改善糖脂代谢紊乱和降糖降脂作用［7-8］。

1.2 丹瓜方由新四物汤和瓜蒌薤白半夏汤化裁而来，由丹参、瓜蒌、薤白、川芎、赤芍、郁金、法半夏、白僵蚕等组成。（1）上调肝脏相关蛋白表达，调节糖脂代谢。该方通过上调DM模型大鼠肝脏肝激酶 B1（LKB1）、T-AMPKα、P-AMPKα、沉默信息调节因子相关酶1（SIRT1）蛋白的表达，改善肝脏组织病理形态，从而调节糖脂代谢［9］。对自发性动脉粥样硬化和高脂血症的ApoE-/-转基因小

鼠的复合DM模型有降低血糖、血脂及抗脂肪肝作用，降低内皮素（ET-1）、细胞粘附因子1（VCAM-1）及其mRNA的表达，综合调控糖脂代谢、改善血管功能，防治DM血管病变［10］。（2）减轻糖尿病性心肾损伤，提高治疗获益度。该方也可调节复合DM模型糖脂代谢及氧化应激，调控p38丝裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、纤维连接蛋白（FN）及其mRNA表达，有益于减轻DM的肾脏损害［11］。该方通过改善能量的利用方式对DM大鼠心肌损害有治疗获益［12］。（3）防治糖尿病性脑组织细胞凋亡。该方能够调节DM糖脂代谢及脑组织细胞死亡信号转导效应酶3（Caspase-3）蛋白及B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、BCL2相关蛋白X（Bax）mRNA表达，对DM造成的脑组织细胞凋亡起到防治作用［13］。

1.3 健脾清化方由《脾胃论》“补脾胃泻阴火升阳汤”化裁而来，由党参、黄芪、山药、黄精、黄连、黄芩、葛根、卫矛等组成。（1）促进肝糖原合成，抑制糖异生，改善胰岛功能。该方能有效改善T2DM模型大鼠的血糖波动，通过影响肝脏糖原合成、糖异生相关酶的表达及改善肠道胰岛素抵抗等方式降低血糖［14-16］。还可以通过下调肝脏组织中RASGRP1的表达改善胰岛细胞功能［17］。（2）多位点影响基因信号表达。应用Affymetrix基因芯片技术检测T2DM大鼠肝脏组织的差异表达基因，该方可能通过影响多个信号通路中的基因表达来调控T2DM大鼠肝脏基因转录水平，从而降低血糖水平［18］。（3）调整肠道环境，降低胰岛素抵抗。李俊燕等［19］研究认为，该方可能通过减少肠道辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞17（Th17）免疫细胞型转录因子表达及炎症因子浓度，改善T2DM大鼠的胰岛素抵抗。

1.4 五子降糖方由董宿《奇效良方》中的茯菟丹和韩懋《韩氏医通》中的三子养亲汤化裁而来，由菟丝子、女贞子、紫苏子、莱菔子、车前子等组成。（1）抗炎、抗氧化，改善胰岛细胞功能。多项研究显示，该方通过抗氧化、抗炎，改善胰岛β细胞功能，提高骨骼肌葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）蛋白的表达，来降低T2DM模型大鼠空腹及餐后2h血糖［20-22］。（2）增加肝糖原合成，降低空腹血糖。该方还能提高肝脏蛋白激酶B（AKT）及糖原合酶激酶3β（GSK-3β）丝氨酸位点磷酸化水平，改善T2DM模型大鼠糖代谢、增加肝脏糖原含量，降低血糖水平［23］。

1.5 中药降糖复方中药降糖复方为王学美教授的经验方，由地锦草、丹参、黄连、黄芪、知母等组成。（1）调节糖代谢。该方通过上调PI3K/蛋白激酶B（Akt）信号通路，减少糖原沉积，刺激骨骼肌中葡萄糖转运调控血糖［24］。（2）降低体内炎症因子，保护肾脏。该方水提取物还可能通过降低体内糖基化终末端产物（AGEs）和糖基化终末端产物受体（RAGE），抑制氧化应激及核因子-κB磷酸化，降低体内炎症因子，改善小鼠肾脏的病理形态学及肾功能［25-27］。

1.6 辛开苦降方该方由经方半夏泻心汤与大柴胡汤加减而成，由柴胡、黄连、黄芩、半夏、生姜、大黄、枳实等组成。（1）抑制胰岛细胞凋亡，增加胰岛素敏感性。实验研究表明，该方可改善KKAy T2DM小鼠胰岛素敏感性，减轻肝胰岛素抵抗，抑制胰岛细胞凋亡，增加肝糖原合成，并能降低血及肝脏脂质水平，减轻肝脏脂肪变性，从而改善血糖水平［28-31］。（2）改善通路蛋白表达，降低胰岛素抵抗。张先慧等［32］研究指出，调整肝脏的胰岛素受体底物2（IRS2）/PI3K通路相关的蛋白表达，可能是该方改善KKay T2DM小鼠的IR作用靶点。

2 特色制剂

2.1 糖尿康片、黄连降糖片是开封市中医院生产的纯中药特色制剂。糖尿康片由柴胡、苍术、黄芪、生地、玄参、黄连、鬼箭羽、生龙骨、生牡蛎等组成。黄连降糖片又名黄连降浊丸，由黄连、酒大黄、知母、麦冬、生地黄、丹皮等组成。临床研究表明［33］，运用纯中药辨证论治加院内制剂（糖尿康片、黄连降糖片） 治疗T2DM，两个疗程后可显著降低患者空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hBG）、糖化血红蛋白、血脂等相关指标，并可显著改善其临床症状。糖尿康片［34］能降低空腹血糖、餐后血糖，稳控血糖波动指标；改善胰岛功能，减轻胰岛素抵抗；改善糖脂代谢。黄连降糖片［35］可有效干预糖调节受损（IGR），干预糖调节受损与二甲双胍肠溶片作用相当；降低体重，改善胰岛素抵抗作用，在显著改善临床症状和体征、增加胰岛素敏感性方面优于二甲双胍肠溶片；多途径调节糖脂代谢。实验研究表明，黄连降糖片可明显降低T2DM模型大鼠空腹血糖水平，明显改善血脂水平，升高脂联素（ADPN）水平，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，抑制氧化应激［36-38］。

2.2 金芪降糖片源于《千金方》之千金黄连丸，由黄连、黄芪、金银花组成。（1）具有多组分多靶点协同抗DM的作用。机制涉及抑制α-糖苷酶、抑制脂肪酶、清除自由基、抑制醛糖还原酶、抑制一氧化氮（NO）释放［39］。（2）调节肠道菌群，改善胰岛素抵抗。可以通过增加肠道屏障功能、减少宿主炎症，调节肠道菌群，促进SCFAs的产生，改善T2DM胰岛素抵抗［40］。（3）抑制肾组织炎症，延缓肾脏损伤进程。郑凝等［41］研究发现，通过降脂、抗氧化及降低核转录因子-κB p65（NF-κBp65）水平，抑制肾组织微炎症，减轻DM慢性肾损伤的程度。

2.3 糖耐康颗粒为刘铜华教授临证经验方，由夏枯草、番石榴叶、三白草、人参、女贞子组成。（1）保护胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗。研究显示，糖耐康通过增加骨骼肌蛋白激酶B（Akt）和磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）的表达，增强葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的葡萄糖转运能力，调控死亡信号转导效应酶3（Caspase-3），抑制凋亡级联反应，改善胰岛素抵抗，减少胰岛β细胞的凋亡，防治DM［42-43］。也能够改善ob/ob小鼠糖脂代谢，升高α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）水平，调节胰岛素受体底物1（IRS1）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号的关键位点，改善脂肪组织IR［44］。（2）抑制肾脏系膜细胞增殖与肾纤维化。通过抑制肾脏系膜细胞外基质中纤维连接蛋白（FN）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）、转化生长因子β1（TGF-β1）的分泌、产生，从而抑制了系膜细胞的增值，改善肾纤维化，保护肾脏［45-46］。

2.4 丹蛭降糖胶囊由太子参、地黄、丹皮、泽泻、菟丝子、水蛭组成。（1）抑负益正，改善胰岛素抵抗。丹蛭降糖胶囊［47-48］可减轻骨骼肌脂质沉积，上调骨骼肌组织中的脂联素（APN）、脂联素受体结合蛋白（APPL1）、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路并增强AMPK信号通路，增加糖尿病GK大鼠肝脏胰岛素受体底物的表达，改善胰岛素抵抗。（2）减轻肾损伤。能有效改善DM模型大鼠出现的肾小球肥大、鲍曼氏囊形态改变，以及肾小球、肾小管基底膜增厚，细胞外基质增多，炎性细胞浸润，纤维组织增生等病理改变，减轻肾脏损害［49］。（3）改善基因信号表达，防治大血管并发症。可以调节TGF-β/Smad信号通路相关蛋白和基因表达及抑制高糖诱导Toll样受体 4（TLR4）/连接蛋白MyD88/肝脏核因子-κB（NF-κB）信号通路过度表达，改善DM大鼠心肌损伤［50-51］。可能调节miRNA-126、miRNA-155、miRNA-146a、miRNA-21水 平，减少炎症因子、减轻血管炎症反应，对DM大血管病变具有治疗效果［52］。

3 问题与展望

目前，现代中药复方治疗DM的临床及实验研究虽然取得了一定的成果，但也存在着一些问题。首先，现代中药复方治疗DM研究较多，但缺乏高证据质量等级的客观化依据。其次，现代中药复方成分多样性导致了复杂的潜在作用机制，为深入了解药物的作用及进一步的研究带来了困难。再者，现代中药复方目前没有也很难形成统一质量及疗效评价标准，为现代中药复方的应用和推广带来了不便。最后，药物的安全性评价缺乏深入、长期的临床观察。

随着DM在分子、基因等水平发病机制的研究不断深入， 现代中药复方治疗DM的通路和靶点研究也在不断的深化并得到发掘。通过对46篇文献的学习、分析与归纳，初步认为，现代中药复方治疗DM及其并发症作用机制主要有五个方面：一是调节PI3K/蛋白激酶B（Akt）信号通路相关蛋白及基因表达，增强葡萄糖转运蛋白的转运能力；二是改善胰岛素抵抗，减少胰岛β细胞的凋亡；三是抑制氧化应激、炎症反应，延缓或减轻并发症的发展；四是调节肠道菌群结构及代谢产物；五是影响肝脏糖原合成、糖异生相关酶的表达等。

中医药防治DM（消渴病）经过几千年的临床实践，积累了丰富经验，形成了独特的理论体系。充分发挥中医药防治DM及慢性并发症的特色优势，积极开展中医药机制研究，对推动中医药现代化、国际化进程具有重要战略意义。如何发挥现代中药复方治疗DM及其并发症的特色优势，我们需要高度重视以下三方面工作：一是加快中药质量评价体系建设，推进质量标准化的进程；二是在遵循循证医学证据的基础上开展大样本、多中心的临床研究，以真实世界研究为途径，寻求现代中药复方治疗DM的高证据质量等级的依据及安全性评价结果；三是加快科研平台建设，促进区域间合作及交流，推进现代中药复方在区域内的推广应用及疗效再评价。