基于中药药性理论的中药单体联合治疗化疗耐药型复发性卵巢癌可行性分析

夏 霁 韩凤娟

（1.黑龙江中医药大学第一临床医学院，黑龙江哈尔滨150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150040）

当前，化疗耐药已成为恶性肿瘤治疗失败的主要原因，有关恶性肿瘤化疗耐药性的研究也逐步成为近年来肿瘤领域炙手可热的话题，但很难有突破性的进展。随着中医药治疗恶性肿瘤的研究逐步深入，中药抗肿瘤的机制也不断被挖掘。中医药以其靶点广泛、高效低毒、经济廉价等优势受到广大研究者的重视。本文基于中药药性理论，探讨中药单体联合治疗化疗耐药型复发性卵巢癌的可行性，以期为中药在卵巢癌化疗耐药的基础研究及临床应用中提供新思路。

1 中药药性理论及化疗耐药型复发性卵巢癌

1.1 中药药性理论 中药药性理论是研究中药的性质、性能及其运用规律的理论，是中药理论的基础与核心，主要包括四气、五味、归经、升降沉浮、有毒无毒等，是指导中药临床应用的纲领。药物寒热温凉四种不同的药性即为四气，反映了药物对人体阴阳盛衰、寒热变化的作用倾向。药物的酸、苦、甘、辛、咸五种不同的味道，使其具有不同的治疗作用。归经指药物对于机体某部分的选择性作用，即某药对某些脏腑经络有特殊的亲和作用，因而对这些部位的病变起着主要或特殊的治疗作用。中药归经理论的形成是在中医基本理论指导下以脏腑经络学说为基础，以药物所治疗的具体病症为依据，经过长期临床实践总结出来的用药理论，“酸以入肝，苦以入心，甘以入脾，辛以入肺，咸以入肾”。是否正是由于中药的性味归经使其具有特殊的靶向作用呢？中药药性理论与中药影响恶性肿瘤微环境的改变、中药作用于某一信号通路，或影响基因及蛋白的表达，或激活机体免疫系统等是否具有潜在的关联呢？

1.2 化疗耐药型复发性卵巢癌 卵巢癌的高致死率严重威胁女性健康[1]。卵巢位于盆腔深部，通常情况下卵巢癌发病早期无明显症状，约70%的患者首诊时已是临床晚期，通过积极的肿瘤细胞减灭术及以铂类为基础的规范性联合化疗，60%～80%的患者在一线治疗后能获得满意的治疗效果，但仍有80%的晚期卵巢癌患者终将复发[2]，复发率较高。相关研究表明，肿瘤微环境的改变或肿瘤干细胞的存在是复发转移的重要原因，而出现化疗药物耐药则是导致复发性卵巢癌治疗失败的主要原因[3-4]。近年来随着高通量测序技术不断发展，分子靶向药物研究取得了较大的进展，为复发性卵巢癌患者带来了希望[5]。同时随着中医药治疗恶性肿瘤的研究逐步深入，中医药治疗在化疗耐药型复发性卵巢癌中也起到了辅助治疗的作用。中医药以其靶点广泛、高效低毒、经济廉价等优势受到广大研究者的重视，尤其是对中药单体的研究。研究者将传统中医药理论与现代医药科学技术相融合，根据中药的性味归经理论，按照一定的配伍比例，将中药单体进行联合应用，试图找到新的药物来治疗化疗耐药型复发性卵巢癌。

2 中药单体联合应用治疗化疗耐药型复发性卵巢癌的可行性分析

中药影响卵巢癌化疗耐药性的相关机制有：提高肿瘤细胞内有效药物浓度，降低肿瘤细胞对药物的转化和解毒功能，影响药物作用靶点，降低肿瘤细胞DNA损伤修复功能，诱导肿瘤细胞凋亡，调节肿瘤细胞周期及机体免疫等[6]。研究表明：丹皮酚、柚皮苷、大黄素、黄芩素、防己诺林碱等中药活性成分可以抑制药物外排，提高肿瘤细胞内有效药物浓度[7-11]。丹皮酚是中药牡丹皮中的活性成分，牡丹皮苦、辛，微寒，归心、肝、肾经。柚皮苷是一种双氢黄酮类化合物，多项研究显示柚皮苷是一种安全高效的P-gp抑制剂，并影响药物代谢[12-13]。柚皮苷来源于芸香科植物柚的果实，可从中药枳实、骨碎补中进行提取。枳实苦、辛、酸，微寒，归脾、胃经。骨碎补苦、温，归肝、肾经。大黄素取自中药大黄、虎杖等。大黄苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经。虎杖微苦，微寒，归肝、胆、肺经。黄芩素来源于中药黄芩，黄芩苦，寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经。防己诺林碱天然存在于防己科植物粉防己的根部，防己苦，寒，归膀胱、肺经。结合上述药物的性味归经，发现能够抑制抗肿瘤药物外排，提高肿瘤细胞内有效药物浓度的中药单体多存在于苦味药物中。那么是否苦味中药活性成分可以作用在相应的靶点使抗肿瘤药物的外排受到抑制？研究表明：丹皮酚、小檗碱、姜黄素、淫羊藿苷、人参皂苷、和厚朴酚、葛根素、青蒿琥酯、槲皮素、雷公藤内酯醇、熊果酸等中药单体可以通过诱导肿瘤细胞凋亡来逆转卵巢癌化疗耐药性[7，14-23]。丹皮酚源于中药牡丹皮，牡丹皮苦、辛，微寒，归心、肝、肾经。小檗碱是中药黄连中的化学成分，黄连苦，寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。姜黄素存在于姜科植物郁金、姜黄等中药中。郁金辛、苦，寒，归肝、胆、心、肺经。姜黄辛、苦，温，归肝、脾经。淫羊藿苷为箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿、朝鲜淫羊藿等干燥茎叶提取物。淫羊藿辛、甘，温，归肝、肾经。人参皂苷主要存在于人参属中药材中，人参甘、微苦，微温，归脾、肺、心、肾经。和厚朴酚源于厚朴，厚朴苦、辛，温，归脾、胃、肺、大肠经。葛根素是由葛根提取制成，葛根甘、辛，凉，归脾、胃、肺经。青蒿琥酯取自青蒿，青蒿苦、辛，寒，归肝、胆经。槲皮素是一种类黄酮，存在于中药墨旱莲中，墨旱莲甘、酸，寒，归肝、肾经。雷公藤内酯醇又名雷公藤甲素，源于中药雷公藤，雷公藤苦、辛，寒，有大毒，归肝、肾经。熊果酸源于中药枇杷叶，枇杷叶苦，微寒，归肺、胃经。结合上述药物的性味归经，发现能够诱导肿瘤细胞凋亡的中药单体大多存在于苦味及辛味药中，且归经多倾向于肝、肾、脾、胃、心、肺经。我们不妨大胆推测：是否药物某种特定的四气五味及药物归经具有特殊的作用使其能够作用在相关信号通路或靶基因上从而发挥其功效。相关研究表明：姜黄素、雷公藤内酯醇、氯化两面针碱可直接抑制多药耐药蛋白从而发挥逆转卵巢癌化疗耐药的作用[15，22，24]。姜黄辛、苦，温，归肝、脾经。雷公藤苦、辛，寒，有大毒，归肝、肾经。两面针苦、辛，平，有小毒，归肝、胃经。是否具有辛味且归肝经的药物具有潜在的抑制耐药相关蛋白的功效来发挥抗肿瘤作用？川芎嗪、莪术油、重楼皂苷D等在相关实验中已被证实可以降低卵巢肿瘤细胞对药物的转化和解毒功能[25-27]。川芎嗪是一种生物碱，源自中药川芎，川芎辛，温，归肝、胆、心包经。莪术辛、苦，温，归肝、脾经。重楼苦，微寒，有小毒，归肝经。

结合以上相关研究及猜想，我们试分析中药单体联合应用治疗复发性卵巢癌的可行性。

2.1 中药单体活性成分明确，有效剂量把控精确 对于卵巢癌患者的中药治疗，临床往往是中药复方的治疗，其优势在于能够根据患者的个体差异，从辨别体质到病情进展不同阶段根据四诊八纲辨别证候，随即进行辨证施治，选择方药并加减配伍。在一些卵巢癌化疗耐药的基础研究中，也有运用中药复方进行干预的实例。如王春梅等[28]以不同浓度的“滋阴填精”方（黄精20 g，麦冬15 g，白芍15 g，生白术15 g）制备液对SKOV3/DDP荷瘤裸鼠进行干预，发现该中药复方可降低卵巢癌对顺铂的耐药性，其机制可能与其降低耐药相关蛋白LRP、GST-π的表达相关。张卫平等[29]以裸鼠为研究对象，探讨桂枝茯苓丸调控异黏蛋白和磷酸酯酶与张力蛋白同源物逆转卵巢癌多药耐药的机制，结果表明桂枝茯苓丸可剂量依赖性地诱导耐药性肿瘤细胞凋亡，其机制可能与上调PTEN mRNA和下调MTDH mRNA有关。该课题组亦有研究表明桂枝茯苓丸能通过逆转SKOV3/DDP耐药性卵巢癌模型裸鼠的耐药性来提高裸鼠生存率，其机制可能与抑制MDR1 mRNA表达有关[30]。齐聪团队[31-32]在研究中药复方增免抑瘤方辅助化疗时发现其可通过下调瘤体内缺氧标记物Glut1、HIF-1α的表达，下调多药耐药基因MDR1、P-gp的表达，来逆转耐药卵巢癌裸鼠对顺铂的耐药性；另一方面该中药复方逆转卵巢癌铂类耐药的机制与上调Bax基因的表达，下调Bcl-2基因的表达，使耐药卵巢癌细胞凋亡率增加有关。付杨等[33]在探讨中药复方理冲生髓饮治疗卵巢癌的机制研究中采用SKOV3荷瘤裸鼠作为研究对象，发现理冲生髓饮有效组分可通过下调ABCC1及其mRNA表达水平，提高肿瘤细胞中药物浓度，还可通过影响卵巢癌干细胞特性和顺铂敏感性逆转卵巢癌对顺铂的耐药性。

由于中药复方中有效活性成分不明确或含量较低，抑或是其有效活性成分与作用机制不能相对应，作用靶点不具体等一系列问题的存在，使之仅能在传统的中医药理论上进行传承创新。相对于中药复方，中药单体活性成分明确，有效剂量把控精确。随着现代制药工业的发展，多种优化提取方法逐渐被研发，使中药在有效成分分析、用药剂量把控、质量控制监测、毒副作用评估、作用机制探究、临床规范使用等方面的研究取得了极大的进展。中药单体不仅在基础研究中取得满意的成果，在一些疾病的临床治疗中也发挥着优势，如：青蒿素用于疟疾的治疗[34]，小檗碱用于糖尿病及其并发症的治疗[35]，丹参酮治疗冠状动脉粥样硬化[36]，等等。在逆转卵巢癌化疗耐药方面，虽无有效的中药单体应用于临床治疗，但鉴于其活性成分明确，剂量把控精确，待明确其联合作用机制及配伍比例后，中药单体治疗卵巢癌化疗耐药的临床新型逆转剂的出现指日可待。

2.2 发挥中医药理论优势，联合应用中药单体使其发挥协同效应 中药的药性理论及中医的辨证论治体系是中医药的理论优势。目前国内外对于中药单体逆转恶性肿瘤化疗耐药的研究仅仅局限于单一的某种活性成分或部分提取物，并不能像中药复方的配伍那样体现出中医学辨证论治的优势，也不能仅用单一药物就能实现针对患者个体情况进行整体调整的目的。中药复方是中医辨证论治思想的具体落实，且靶点广泛，而中药单体则表现出微观精准、机制明确的特点。因此，我们认为，下一步的研究可以结合中药的性味归经及中医的辨证论治，将两种或两种以上的中药单体进行联合应用，达到配伍的目的，宏观与微观相结合，使其作用贴近中药复方但对比中药复方更能明确其有效成分及作用机制，深入研究其协同互补的作用及机制，联合中药配伍及其现代抗肿瘤机制研究，使之有益于中药逆转卵巢癌化疗耐药乃至恶性肿瘤化疗耐药性。

2.3 在中医药理论基础上结合现代医药技术 中医药理论的传承及发展齐头并进，有学者根据中药配位化学学说探讨了天然中药配合物的抗肿瘤活性及其机制，明确表示：中药单体与金属离子形成配合物后可以改变或增强中药单体的活性并发挥重要的药理作用[37]。美国国立卫生研究院和国家癌症研究所将精准医学诠释为：根据不同患者的特点调整医学治疗措施，实质是以人为本的个体化治疗，结合现代化技术及大数据尽可能获取患者信息，从而将科学研究与临床数据结合起来以取得更满意临床疗效的研究思路[38]。其核心思想与中医学的因人制宜观点如出一辙。针对化疗耐药型复发性卵巢癌患者，正需要在精准医学大环境下，借助信息大数据、网络药理学、高通量测序技术、分子靶向药物研究等方法，将其药理毒理、质量监控、剂量规范、配伍标准、作用机制进行标准化研究，结合传统中医药基础理论作为指导，从而使中药单体联合应用的配伍规律清晰明确，使之能够服务于临床，为恶性肿瘤化疗耐药患者带来希望。

3 结语

复发性卵巢癌的化疗耐药问题一直是临床治疗卵巢恶性肿瘤的障碍。寻找高效安全、经济适用的耐药逆转剂来克服复发性卵巢癌多药耐药成为国内外学者的研究热点。我们将思路深入到中药单体的联合应用上去寻找解决问题的答案。鉴于中药单体联合应用配伍理论尚未形成，纵使在医药科技发达的当下可以解释清楚中药单体联合应用的明确作用靶点及其作用机制，但从实验室走进临床尚需大量充分的有效研究。我们期待中药单体联合应用机制可以被深入挖掘，将传统中医药与现代医药科学技术相融合，切实服务患者。