晚期胰腺癌治疗现状与进展

崔瀚之，杜丽文，樊梦娇，吴 超，司海燕，戴广海

1解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科，北京 100853；2兰陵县人民医院 肿瘤内科，山东临沂 277799；3解放军总医院第八医学中心 肿瘤科，北京 100091

胰腺癌是常见的消化系统肿瘤之一，恶性程度极高。2019年美国癌症协会最新的数据显示胰腺癌位于最常见癌症死亡原因的第4位，其5年生存率仅5%。2019年美国胰腺癌新发病例约56 770例，死亡病例约45 750例[1]。在我国，胰腺癌发病率与死亡率排名分别位于第9位与第6位[2]。近年来，胰腺癌的发病率呈现逐年升高的趋势[3]。预计到2030年胰腺癌将成为恶性肿瘤的第二大死因[4]。胰腺癌早期多无明显的临床症状与体征，诊断困难，确诊时往往已属晚期，丧失了手术机会。即使行手术切除，其5年生存率低于20%[5]，术后1年内约60%的患者会出现远处转移和局部复发[6]。长期以来，手术一直是唯一可能根治胰腺癌的方式，但由于胰腺癌早期无特异性临床表现，多数患者发现时已属晚期，失去了手术机会。53%的患者在确诊时已有远处转移，28%的患者在确诊时已处于局部晚期，其5年生存率分别为2%和11%[7]。对于无法行根治性治疗的进展期胰腺癌患者，化疗仍是最主要的治疗手段。本文对近年来晚期胰腺癌的治疗进展进行综述。

1 化疗

5-氟尿嘧啶(5-FU)是第一个被报道用于胰腺癌化疗的药物，被广泛应用于临床，但其有效率不足20%，无法使胰腺癌患者得到明显的生存获益。1997年Burris等[8]发表的一项Ⅲ期临床试验结果提示，吉西他滨(gemcitabine，GEM)单药相比5-FU可使晚期胰腺癌患者的中位总生存期(median overall survival，mOS)明显延长(5.7个月vs 4.4个月，P=0.002 5)，1年生存率分别为18.0%和2.0%，有效率分别为23.8%和4.8%，疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为39.0%和19.0%，并显著改善病人生活质量。由此奠定了GEM作为晚期胰腺癌一线化疗标准方案的地位。鉴于单药治疗生存获益有限，许多临床试验开始尝试联合化疗。

1.1 FOLFIRINOX方案(5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂) 该方案为经典的一线化疗方案，2015年FOLFIRINOX方案首次被写入了NCCN指南。一项随机Ⅱ/Ⅲ期PRODIGE4/ACCORD 11研究显示FOLFIRINOX在总生存(11.1个月 vs 6.8个月，风险比0.57，P＜0.001)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)(6.4个月vs 3.3个月)、缓解率(31.6% vs 9.4%)及生活质量等方面均优于GEM[9]。然而，与此化疗方案相关的不良反应发生率却明显高于GEM单药，使其临床应用受限。因此，该方案用于治疗体能状态较好的局部进展期或晚期胰腺癌患者。

1.2 吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(Nabpaclitaxel) 白蛋白结合型紫杉醇的出现，为晚期胰腺癌患者带来了曙光。其颗粒直径较小，增强了细胞内紫杉醇的传递，从而提高了抗肿瘤活性[10]。Ⅰ/Ⅱ期试验提供了令人信服的数据，客观缓解率为48%，中位总生存期为12.2个月[11]。2013年Von Hoff等[12]发表的一项前瞻性Ⅲ期试验(MPACT研究)共纳入861名患者比较白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨治疗转移性胰腺癌患者的疗效和安全性，以总生存时间(overall survival，OS)作为主要研究终点。结果显示，GEM+Nab-p的mOS较单药GEM显著延长(8.5个月 vs 6.7个月，HR：0.72，P＜0.001)。联合化疗组的中位无进展生存时间和客观缓解率也高于单药治疗组，并且与白蛋白紫杉醇有关的毒性是可控的。因此，该方案也被美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐用于治疗晚期胰腺癌患者。真实世界研究的系统评价中，两个方案一线治疗时疗效无显著差异[13]。在临床应用中应综合考虑患者的体能状态、骨髓功能和神经损害等。

1.3 白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥(S-1) 2013年，日本和中国台湾地区开展的GEST研究探索了S-1在晚期胰腺癌一线治疗中的疗效，结果证实单药替吉奥疗效并不劣于单药吉西他滨，且耐受性良好(3级以上不良反应发生率8.8% vs 41%)[14]。因此，替吉奥可作为晚期胰腺癌患者的标准治疗药物之一。相较于吉西他滨，S-1联合Nab-paclitaxel从理论上讲或许具有同等的抗肿瘤活性和更好的耐受性。一项白蛋白结合型紫杉醇联合S-1后S-1维持治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期随机对照临床研究显示中位总生存期为9.4个月(95% CI：8 ～ 10.8个月)，中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)为 5.6 个 月 (95% CI：4.6 ～ 6.6 个月)，客观缓解率达到了50%[15]。对于达到疾病稳定或者疾病缓解状态的患者，一组给予S-1单药维持治疗，一组观察随访或继续化疗，维持组OS达到了16.7个月，无进展生存期达到了10.7个月，较对照组明显提高，1年生存率显著提高(79.1% vs 65.7%)，疗效可观。正是基于此项研究的结果，该方案写入CSCO指南中，为晚期胰腺癌一线治疗提供新的策略。

2 分子靶向治疗

近年来，随着基因检测技术的快速发展，分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，如曲妥珠单抗在乳腺癌、胃癌中的应用，西妥昔单抗在肠癌中的应用，索拉非尼在甲状腺癌中的应用等。基于分子靶向治疗在多种癌症治疗过程中均疗效显著，人们在胰腺癌治疗领域也进行了不断的探索与尝试。然而，不同于其他癌种的是胰腺癌靶向药物治疗的临床试验很少取得阳性结果，多个吉西他滨联合靶向治疗的临床试验均未获成功。

2.1 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR) EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，与配体结合后可诱导Ras-MAPK途径，PI3K/Akt途径、Src家族激酶和STAT蛋白途径的活化。30% ～ 89%的胰腺中过度表达EGFR，其对肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成、细胞运动及转移等起到重要作用[16]。EGFR分为三区：胞外配体结合区，跨膜区和胞内激酶区。酪氨酸激酶抑制剂作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区。EGFR-TKI与化疗联合可使患者无进展生存时间显著延长，但腹泻及皮疹的发生率增加[17]。2007年一项Ⅲ期临床研究(NCIC-CTG)结果显示GEM联合厄洛替尼较GEM单药mOS仅延长了0.3个月(6.2个月vs 5.9个月)，但差异有统计学意义[18]，因此，NCCN指南曾推荐GEM联合厄洛替尼作为体能状态良好的局部进展期或转移性胰腺癌患者的一线方案。但是12 d的生存获益对于大多数患者来说并没有实际意义，因此临床应用受限。此外，多靶点酪氨酸激酶抑制剂凡德他尼在ViP研究中联合吉西他滨也未能改善局部进展或转移性胰腺癌患者的生存状况[19]。

2.2 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 研究表明胰腺癌组织中存在VEGF及其受体的过度表达[20]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，通过抑制VEGF的表达，抑制内皮细胞增殖及肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤的作用，广泛应用于多种肿瘤的治疗。在一项Ⅲ期随机对照试验中，GEM联合贝伐珠单抗并未明显改善晚期胰腺癌患者的生存，但使中位无病生存期(diseasefree survival，DFS)较GEM单药组延长0.9个月[21]。

3 免疫治疗

近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)在实体瘤特别是恶性黑色素瘤和肺癌[22]的治疗中取得了令人振奋的结果，临床相继批准其用于多种恶性肿瘤的治疗。目前，ICI主要作用于程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PDL1)和细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyteassociatedprotein-4，CTLA-4)。 继 2011年Ipilimumab被批准用于治疗恶性黑色素瘤之后，美国食品和药物管理局已批准多个ICI用于不同癌肿的治疗，包括3种抗PD-1抗体(Nivolumab、Pebrolizumab和Semiplimab)和3种抗PD-L1抗体 (Atezolizumab、Durvalumab 和 Avelumab)[23]。 然而，ICI单药治疗并未改善胰腺癌患者的生存。一项局部晚期或转移性胰腺癌患者接受Ipilimumab单药治疗的Ⅱ期研究显示27例患者中，74%的患者既往接受过吉西他滨化疗，mOS为4.5个月，仅有1例患者在继续用原方案治疗1周期后出现延迟性的部分缓解[24]。PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗晚期胰腺癌共有两项研究。Brahmer等[25]开展了一项晚期癌症患者接受抗PD-L1抗体BMS-936559治疗的Ⅰ期临床研究，共纳入207例不同癌种的晚期患者，其中14例晚期胰腺癌患者治疗无效。另一项针对65例5-FU或吉西他滨一线治疗失败的转移性胰腺癌患者的随机Ⅱ期试验，患者随机接受Durvalumab单药治疗或Durvalumab联合Tremelimumab，mOS分别为3.6个月和3.1个月，疾病控制率分别为6%和9%[26]。以上研究均提示，胰腺癌单用ICI疗效不佳，最新的研究正在尝试ICI联合其他疗法提高抗瘤疗效。研究表明，肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)可能是导致ICI耐药的潜在原因。据推测，非免疫原性TME有助于抑制免疫反应，一个研究小组发现肿瘤浸润淋巴细胞被困在瘤周组织中，无法到达肿瘤细胞[27]。另一方面，胰腺癌长期存活者TME中有高质量的新抗原，因此推测针对这些新抗原或许可以提高免疫检查点抑制剂在胰腺癌治疗中的有效性[28]。

4 靶向治疗

2019年Golan等[29]开展了一项聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribose polymerase，PARP)抑制剂奥拉帕利、用于携带BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者维持治疗的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，奥拉帕利治疗组的mPFS明显优于安慰剂组(7.4个月vs 3.8个月，P=0.004)，两组的OS差异无统计学意义(18.9个月vs 18.1个月，P=0.68)。在最新公布的NCCN指南(2020.V1)中，奥拉帕利被推荐用于携带BRCA基因突变转移胰腺癌患者的维持治疗，并且建议对于所有确诊为胰腺癌的患者均应进行基因检测[30]。

5 总结与展望

胰腺癌具有“三高三低”的特点，即发病率高、复发转移率高、死亡率高，早期诊断率低、治疗有效率低、5年生存率低，是公认的“癌中之王”。近年来，随着靶向药物与免疫治疗的出现，许多肿瘤的治疗取得了巨大进展，而胰腺癌的治疗却进展缓慢，未来针对晚期胰腺癌的诊疗手段还进一需要步探索。随着对胰腺癌分子生物学及其微环境特征研究的不断深入，特别是以POLO研究为开端，基于分子分型的精准治疗、个体化治疗时代已经来临。随着胰腺癌多学科治疗模式的开展，手术、介入、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗手段的优化组合，相信晚期胰腺癌患者的生存期及生活质量会有很大的改善。