乳房动脉钙化与心血管疾病关系的研究进展

巩彩霞，乔成栋，朱博兰，聂洪鑫

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730030；2兰州大学第一医院老年病科，兰州 730030；3兰州大学第二医院消化内科，兰州 730030；4联勤保障部队940医院胸外科，兰州 730050

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的患病率及死亡率在各系统疾病中均居于首位[1]，也是中国女性死亡的首要病因[2]，时刻威胁着人类的健康。根据2019年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)心血管疾病一级预防指南，推荐全方位评估40～75岁成人的10年动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患病风险，为患者制定预防性的个体化治疗方案[3]。近年来，CVD风险的评估算法不断改进，目前纳入的评估指标主要包括传统危险因素(年龄、高血压、糖尿病等)、性别、种族及冠状动脉钙化等，但女性患CVD的风险却常常被低估，因为评估者往往忽视了性别特征对CVD风险的影响[4]。

乳腺癌是女性最常见的癌症死因，每年约有65%的40岁以上女性筛查乳腺癌，乳腺钼靶作为其最常用的筛查工具[5]，可同时检测乳房动脉是否存在钙化[6]。近年来研究发现，乳房动脉钙化与CVD的发生发展密切相关，是其潜在的危险因素。本文就乳房动脉钙化与CVD关系的研究进展综述如下。

1 乳房动脉钙化

1.1 概况 乳房动脉钙化是一种动脉中膜钙化，其病理生理过程与内膜钙化不同[7]。内膜钙化一般发生在大、中动脉，有大量的炎性细胞、平滑肌细胞参与脂质沉积，使动脉内膜发生粥样硬化，形成血管腔的狭窄[8]。而动脉中膜钙化累及的常常是中、小动脉，无炎性细胞参与，钙化呈颗粒状散布在血管壁，血管的改变主要表现为管壁硬度增加及顺应性降低[9]。通常乳房动脉钙化在乳腺钼靶图像上表现为线状、平行的混浊影，沿动脉壁的“电车轨道”影是其典型的影像学表现[10-11]。

1.2 分级 目前乳房动脉钙化的分级方法主要有3种。第一种评估方法是“有”或“无”，该评估方法在以往研究中最常用，但由于其过于粗略，对乳房动脉钙化的进一步研究价值有限。第二种评估方法是对钙化的血管数量、钙化长度及钙化灶的密度累积计分，根据结果分为无、轻度、重度[12]，此评估方法的步骤较复杂，其结论倾向于检查者的主观评价。第三种评估方法是根据李克特量表评分[13]， 将乳房动脉钙化分为4级。1级：无血管钙化；2级：少量点状钙化，无轨道样或环状钙化；3级：粗略的钙化，呈轨道样或环状钙化，累及3条以下血管；4级：严重的血管钙化，累及3条及3条以上血管[14]。该评分系统较精确、客观、便捷，可有效评估乳房动脉的钙化病变，且能减轻放射科医师的工作负担[15]，在临床应用中具有一定的推广价值。1.3 发生率 相关研究显示，乳房动脉钙化的发生率随年龄的增长而增高。Hendriks等[16]通过Meta分析评价乳房动脉钙化与CVD的相关性，共纳入26 566例样本，结果显示在接受乳腺癌筛查的女性中，乳房动脉钙化的总体发生率为12.7%，而40岁以上人群的发生率约为10%，80岁以上人群增至50%。乳房动脉钙化的检出早期主要依靠图像记录，而随着影像技术的改进，数字化设备提高了乳房动脉钙化检出的敏感性，乳房动脉钙化的发生率也较前增高。Yildiz等[17]使用数字钼靶筛查乳腺癌，发现乳房动脉钙化的发生率为16.6%(139/837)。不同种族人群的乳房动脉钙化发生率也不尽相同。乳房动脉钙化在西班牙裔、黑人、白人、亚洲人及其他种族的发生率分别为34.5%、24.0%、25.3%、7.1%及23.3%[18]。近期，Yoon等[12]研究发现，乳房动脉钙化在韩国人群的发生率为9.5%，与已有报道的亚洲人群发生率(7.1%)接近。

2 乳房动脉钙化与CVD的关系

2.1 与CVD危险因素的相关性 Hendriks等[16]对乳房动脉钙化与CVD危险因素及CVD风险的相关性进行Meta分析，共纳入52篇文献，结果显示，年龄增高(OR=2.98，95%CI 2.31～3.85)、糖尿病(OR=1.88，95%CI 1.36～2.59)及分娩史(OR=3.43，95%CI 2.23～5.27)与乳房动脉钙化的发生率呈正相关，吸烟与乳房动脉钙化的发生率呈负相关(OR=0.48，95%CI 0.39～0.60)，高血压(OR=1.08，95%CI 0.98～1.19)及肥胖(OR=0.99，95%CI 0.95～1.04)与乳房动脉钙化的发生率无明显关系。该研究虽不是原始研究，但仍可为乳房动脉钙化与CVD危险因素的相关性提供大致的方向。另一项研究结果也显示，心血管事件(心血管事件发生次数超过1次：OR=3.49，95%CI 1.47～8.28，P<0.005；仅发生1次心血管事件：OR=2.44，95%CI 1.42～4.19，P<0.001)、糖尿病(OR=1.91，95%CI 1.13～3.23，P<0.015)及年龄(OR=1.11，95%CI 1.10～1.13，P<0.001)与乳房动脉钙化的发生率均呈正相关，激素治疗与乳房动脉钙化的发生率呈负相关(OR=0.58，95%CI 0.42～0.80，P<0.001)，在校正年龄对心血管危险因素的影响后，糖尿病及激素治疗与乳房动脉钙化的相关性仍然存在[19]。然而，由于乳房动脉钙化是通过重新审阅钼靶相片检出的，具有主观性，且其余变量资料来自调查问卷，存在回忆偏倚。Yalçin Şafak等[20]发现，乳房动脉钙化的发生率与年龄、分娩史及母乳喂养史呈正相关，与高血压、糖尿病、血脂异常等无相关性。该研究的多数变量资料也来自调查问卷，存在回忆偏倚，且相关变量如血脂异常等的确定没有依据诊断标准。Margolies等[21]研究了乳房动脉钙化是否可以预测冠状动脉钙化(CAC)，结果发现，年龄增高、高血压及慢性肾脏病与乳房动脉钙化的发生率相关(P<0.001)，血脂异常及糖尿病与乳房动脉钙化的发生率无明显关系。值得注意的是，该研究纳入的是在一年内相继完成钼靶及胸部CT检查的无冠心病症状的女性，且排除了既往有冠心病史的患者，其结果不适用于一般人群。Duhn等[22]研究发现，年龄及终末期肾病是乳房动脉钙化的独立预测因子，但该研究属于小样本研究，且乳房动脉钙化的检出也具有主观性。

上述研究普遍显示，年龄增长与乳房动脉钙化的发生率呈正相关，糖尿病、慢性肾脏病、CVD史、生殖因素如分娩史及母乳喂养史与乳房动脉钙化的发生率均呈正相关，而吸烟与乳房动脉钙化的发生率呈负相关，高血压及肥胖与乳房动脉钙化的发生率无明显关系。

2.2 与10年ASCVD风险的关系 Bae等[23]通过病例对照研究显示，乳房动脉钙化阳性组的10年冠心病风险明显高于阴性组(P=0.007)，10%以上的10年冠心病风险随着乳房动脉钙化数量的增加而增加。Yildiz等[24]用SCORE评分系统评估女性的10年致命性CVD风险，研究乳房动脉钙化与CVD风险的关系，结果也发现乳房动脉钙化与10年致命性CVD风险相关(P=0.038)，多因素分析结果显示，乳房动脉钙化不是10年致命性CVD风险的独立危险因素(OR=1.17，95%CI 0.98～1.38)。Yoon等[12]将乳房动脉钙化的发生率加入10年ASCVD风险评估，结果发现乳房动脉钙化明显增加了10年ASCVD风险的曲线下面积，表明乳房动脉钙化提高了传统危险因素对亚临床冠状动脉疾病的预测价值。

2.3 与CVD发生的关系 目前关于乳房动脉钙化与CVD的观察性研究比较多，但前瞻性研究仍很少。Hendriks等[16]发现，乳房动脉钙化与CVD事件的风险增加相关(HR 1.32～1.44)。随后有研究发现乳房动脉钙化与CVD事件明显相关(HR=1.39，95%CI 1.00～1.93，P=0.048)，与冠状动脉疾病也密切相关(HR=1.44，95%CI 1.02～2.01，P=0.036)[25]。Rotter等[19]研究发现，乳房动脉钙化与CVD事件明显相关(OR=2.29，95%CI 1.40～3.74)，其中，与其他冠状动脉疾病危险因素如高血压、年龄及心血管病史相比，乳房动脉钙化与CVD事件的相关性更明显，但低于高胆固醇血症，在校正年龄因素后，乳房动脉钙化与CVD事件的相关性依然存在。Hendriks等[26]还发现，乳房动脉钙化与CVD病死率也明显相关(HR=12.30，95%CI 2.84～53.37)。综上，乳房动脉钙化与心血管事件及CVD病死率均呈正相关。

2.4 与冠脉造影诊断冠心病的关系 Jiang等[27]对乳房动脉钙化与冠脉造影诊断的冠心病及卒中关系进行Meta分析，结果发现，乳房动脉钙化与冠脉造影诊断的冠心病(OR=3.86，95%CI 3.25～4.59)及卒中(OR=1.54，95%CI 1.25～1.90)相关。另一项研究也得出相同的结论，即乳房动脉钙化与冠脉造影诊断的冠心病相关(OR=1.59，95%CI 1.21～2.09)[28]。有研究显示，乳房动脉钙化与冠脉CT血管造影诊断的冠心病独立相关(OR=2.51，95%CI 1.32～4.8)[29]。 但Zgheib等[30]认为，即使考虑了冠心病的严重程度及病变部位，乳房动脉钙化与冠脉造影诊断的冠心病仍无明显的相关性。最近，Fathala等[31]的研究结果也表明乳房动脉钙化不能预测冠脉造影诊断的冠心病。综上，乳房动脉钙化与冠心病的确切关系目前仍不清楚，且二者在一般人群中的相关性仍需进一步研究。

2.5 与CVD严重程度的关系 乳房动脉钙化与冠心病严重程度明显相关，是中、重度冠心病的独立预测因子[32-34]。Kelly等[35]纳入因胸痛症状行冠脉CT血管造影的女性进行研究，结果显示乳房动脉钙化可预测冠状动脉疾病-报告和数据系统(coronary artery disease-reporting and data system，CAD-RADs)≥3级的冠心病，平均随访20.6个月，期间乳房动脉钙化者使用、启动及调整保护心脏类药物的比例明显高于无乳房动脉钙化者，进一步证实了乳房动脉钙化与冠状动脉疾病的相关性。但上述研究的研究对象均不代表一般人群，对于一般人群乳房动脉钙化与CVD严重程度的相关性仍需进一步研究。

3 总结与展望

乳房动脉钙化与CVD危险因素、心血管事件、10年ASCVD风险、CVD严重程度均相关，是潜在的CVD危险因素，评估乳房动脉钙化有助于进一步预测女性发生CVD的风险。CVD不能单一地用动脉粥样硬化来解释，可能是动脉中、内膜钙化的共同结果。由于动脉内膜粥样硬化更常见，可能内膜病变在CVD的形成及发展中占据主导地位。乳房动脉钙化也许可为CVD的预防及治疗提供新的方向。冠状动脉钙化积分因受检者需要吸收额外的辐射，检查成本高，需要专门的技术人员及设备等特点[36]，使其在临床的大规模使用受限[6]，而乳房动脉钙化无须额外辐射、检查成本低，临床可行性更好，更有利于早期识别女性CVD高危人群。

在乳房动脉钙化应用于临床实践前，仍有诸多问题亟待解决。目前中膜钙化的具体机制仍不清楚，乳房动脉钙化的严重程度分级也没有统一的标准，但首先要提高医务工作者对乳房动脉钙化在CVD预防中重要性的认识。放射科医师可在钼靶报告中明确是否有乳房动脉钙化及其严重程度，为后续一系列研究提供便利，如乳房动脉钙化与CVD结局关系的进一步研究、指南推荐心血管病高风险人群服用他汀类药物的预防性治疗，以及乳房动脉钙化与他汀类药物治疗是否有关等。