肠道菌群与肥胖症相互关系的研究现状

楚治良，龚慧，王晓娜，张占铎

1中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院科研部/全军肛肠外科研究所/全军重点实验室 河南洛阳471000

2中国人民解放军联勤保障部队第九八九医院全军重点实验室 河南洛阳471000

随着人们生活水平的不断提高，肥胖症患者越来越多，肥胖带来的健康风险已经引起了人们的普遍担忧，它将成为全球范围内重要的健康问题。肥胖症是一种病因复杂的疾病，在不同人群中的流行程度各不相同，它可以引起脂肪肝、高血压病、高脂血症、糖尿病等多种代谢类疾病，给社会和家庭带来了沉重的经济负担，严重影响着人们的健康生活[1]。科学研究表明，肥胖症的发生发展不仅与遗传因素密切相关[2]，而且慢性炎症、睡眠剥夺、日常饮食、内分泌紊乱因子、幼儿期生活环境/习惯等一些潜在环境暴露因子也会增加患肥胖症的风险[3]。近年来有研究表明，人体内肠道菌群在肥胖症的发生发展过程中也扮演着重要的角色[4]。

肠道菌群由定植于人体肠道中正常的微生物群落组成，主要包括细菌、真菌、单细胞真核生物和少量的病毒。目前研究表明，肠道菌群的结构失调可以影响肥胖症的发生发展[5]。肠道菌群不仅可以通过调节宿主能量代谢吸收、诱发低度慢性炎症和影响肠道激素分泌等方式介导肥胖症的发生发展，也可以直接参与宿主胆汁酸、短链脂肪酸和碳水化合物的代谢过程影响肥胖症的发生发展。本文主要就肠道菌群与肥胖症的相互关系进行综述，以期为肥胖症的预防及治疗提供参考。

1 人类肠道菌群的组成及功能

人体上每一个生态位都可以被微生物定植，这些微生物可以存在于肠道、口腔、泌尿生殖道和皮肤，其中肠道中微生物数量最多。据报道，人体肠道内寄生着超过10万亿个微生物，这些微生物细胞总数约为人体细胞总数的10倍，编码的基因总数约是人体基因总数的100倍[6]。人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）和人类微生物组计划（HMP）项目的开展，推动了科研工作者对肠道内微生物种群的深入研究[7-9]。近年来，随着宏基因组测区技术和16S核糖体RNA基因测序技术的应用，肠道生态系统多样性得到了广泛的研究，这使我们可以确切地了解到肠道微生物群落的组成及功能[10]。肠道菌群的种类约有1 000多种，绝大多数为厌氧菌[11]。目前已确定肠道菌群包含厚壁菌门、梭杆菌门、螺旋体门、拟杆菌门、放线菌门、黏胶球形菌门、变形菌门、蓝藻菌门和疣微菌门，其主要由拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门三类组成[12]。厚壁菌门细菌数量最多，约占肠道菌群数总数的60%，由梭菌属、芽胞杆菌和支原体等200个属组成；拟杆菌门和放线菌门占肠道菌群总数的10%左右[13]。

人体内肠道菌群与宿主互利共生。在正常情况下，肠道菌群可以维持肠道内正常的结构与生理功能，促进绒毛细胞的更新，改善肠道的吸收功能。除此之外，肠道菌群还可以帮助宿主消化难以消化的食物，合成维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6等多种维生素，并参与钙、铁、镁等微量元素的吸收[14-15]。因此，无论是人体肠道内环境改变诱导肠道菌群的变化，还是肠道菌群自身的改变，都会影响机体的营养吸收、能量代谢等生理过程[16]。目前研究证实，人类肠道菌群的数量和种类的变化与肥胖症[17]、癌症[18]、糖尿病[19]、营养不良[20]等多种疾病具有关联性。

2 肠道菌群与肥胖症

肠道菌群与肥胖症之间存在着关联性的证据主要源于动物小鼠实验。2004年，Bäckhed等[21]首次发现无菌小鼠体内脂肪的积聚速度明显比普通小鼠慢，随后他们将普通小鼠体内肠道菌群定植于无菌小鼠体内后，在未增加摄食量的情况下，饲养两周，无菌小鼠体内脂肪含量迅速上升了57%，从而推断普通小鼠体内的肠道菌群可以促进食物中脂肪的吸收。2013年，Gordon等[22]选取胖瘦不一的同卵双胞胎志愿者，将较瘦志愿者体内的肠道菌群定植于小鼠体内，小鼠体重不会明显增加，而将较胖志愿者体内的肠道菌群定植于小鼠体内后，小鼠体重明显增加。因此，我们可以认为肠道菌群与肥胖症之间存在着因果关系。

肥胖症实质是一种长期低度的慢性炎症反应。在局部组织中，失衡的肠道菌群会产生内毒素脂多糖，它是炎症发生的诱导剂，是代谢类疾病发生发展的重要因素。高脂饮食可诱导肠道菌群的改变，从而引起肠黏膜中连接蛋白ZO-1、紧密连接蛋白（occludin）的变化，削弱肠黏膜屏障功能，导致内毒素脂多糖吸收入血，进而增加机体内脂肪含量和低度炎症状态的风险，引发高脂饮食导致的肥胖[23]。肠道菌群还可将食物中的多糖分解为单糖和短链脂肪酸，并促进它们在肠道内的吸收，减少小肠上皮脂蛋白脂肪酶，抑制禁食诱导脂肪细胞因子的产生，从而促进脂肪细胞内三酰甘油的沉积[24]。此外，肠道菌群还可以通过酵解纤维素产生短链脂肪酸，其中包括丁酸、醋酸及丙酸等，短链脂肪酸可通过激活脂肪细胞中的G蛋白偶联受体GPR43和GPR41，参与胰岛素介导的脂肪堆积，进而抑制脂肪分解，促进脂肪细胞的分化[25]。有调查研究表明，短链脂肪酸在肥胖症患者中可有20%的升高幅度[26]。

肠道菌群引起代谢失调的机制仍未被完全了解。到目前为止，关于该机制的最新解释是肠道菌群可以通过接触人体肠道内组织或细胞直接发挥作用，也可以通过释放化学递质影响代谢分子信号通路间接作用于远端器官发挥作用[27-28]。大量研究表明，肠道菌群的变化会打破肠道微生物与宿主之间的平衡，肠道菌群将从影响肠道通透性、短链脂肪酸代谢、碳水化合物代谢、能量吸收等多种途径影响机体的物质代谢过程[29]。2004年，Bäckhed等[21]报道肠道菌群可以通过短链脂肪酸调控宿主中参与脂肪沉积的基因，从而参与导致肥胖的发生。2016年，Tomas等[30]报道高脂饮食会改变机体内肠道菌群的结构，破坏肠黏膜，改变肠道的通透性，影响肥胖症和胰岛素抵抗的发生发展。同年，Scheithauer等[31]报道肠道菌群可以促进机体肠道内多糖转化为单糖，并促进单糖进一步转化为短链脂肪酸，短链脂肪酸是肝糖原合成脂质的底物，进而导致机体体重的增加。肠道菌群及其代谢物可以通过刺激自主神经调节食欲，肠道菌群失调会产生过量的短链脂肪酸，其主要组成成分醋酸会激活自主神经系统，促进胃饥饿素的分泌，导致过量饮食和肥胖[32]。总的来说，无论是肠道菌群和局部组织的直接相互作用，还是肠道菌群通过化学递质和远端器官的间接相互作用均能促使机体代谢紊乱，促进肥胖症的发生发展。

3 肥胖症的菌群治疗

肥胖症患者在世界范围内的持续增加，使得医学科研工作者不断地探索其治疗方案。目前，利用粪菌移植、益生元、益生菌和抗生素治疗等方法来治疗肥胖症等代谢类疾病已经取得了一定的进展。粪菌移植是将健康人粪便中功能菌群移植到肥胖症患者胃肠道中，重建健康的肠道微生态系统。目前已报道多例肥胖症患者通过粪菌移植改善自身肠道菌群的结构和功能达到获得健康体重的目的[33]。粪菌移植具体操作流程如下：（1）选择健康粪便来源；（2）患者术前清理肠道；（3）在不影响菌群功能的前提下进行粪菌分离和保存；（4）根据实际情况采用肠镜、灌肠和鼻胃管等途径完成移植；（5）术后进行随访和疗效评估[33-34]。

益生元和益生菌在改善肠道菌群控制体重方面也具有良好的效果，主要通过生成抗微生物分子，抑制病原菌和促肥胖菌的生长，或通过改善肠黏膜功能、改善免疫调节和能量调节影响肥胖症的发生发展[35]。目前，用于治疗疾病的益生菌主要包括双歧杆菌和乳杆菌，它们通过调节肠道菌群发挥作用，但作用的时间是短暂的，中止使用后治疗效果随之停止[36]。另外，益生菌鼠李糖乳杆菌GG可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶预防酒精性脂肪肝[37]。益生元补剂在改善肥胖儿童体重方面也具有很好的应用效果[38]。由于肥胖症是一种低度炎症反应，2008年，Cani等[39]报道了一种采用广谱抗生素的治疗方案，它能够显著降低动物模型血浆中脂多糖的水平，达到治疗肥胖症的效果。Membrez等[40]通过建立患有胰岛素抵抗和肥胖症的啮齿动物模型，发现抗生素疗法可以降低它们的体重并提高葡萄糖耐受性。这可能与抗生素疗法能够减轻脂肪组织中的炎症反应、巨噬细胞浸润作用和氧化应激反应有关。

4 小结与展望

近几年，肥胖症患者数量在持续增加，传统理论观点认为人体能量摄入的不均衡导致了肥胖的产生，这样的结论过于简单。目前科学研究表明肠道菌群在肥胖症的发生发展过程中也起到重要作用。肥胖与肠道菌群的组成和功能的改变密切相关，肥胖症患者体内的肠道菌群能够更有效地促进机体从食物中获取能量，使营养物质得以沉积。利用肠道菌群的功能来实现人类代谢性疾病的预防和治疗，已经成为当代生物医学研究的热点。虽然，目前利用粪菌移植、益生元、益生菌和抗生素治疗等方法来治疗肥胖症已经取得了一定的进展，但是能够针对性调节肠道菌群的药物仍在研究中。总之，肠道菌群数量庞大并在肥胖症中发挥着重要作用，进一步探索肠道菌群与肥胖症的相互关系仍是研究肥胖症发生发展的热点，或许将来可以为治疗肥胖症提供新的方法。