氧化应激与前列腺癌关系的研究进展

徐海月，聂春华，李泽颢，韩永琪，方 芳,* (.延边大学,吉林 延吉 3300；.吉林医药学院，吉林 吉林 303)

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)等高活性分子产生过多，从而导致氧化系统和抗氧化系统失衡，引起组织损伤。ROS在机体的生命活动中具有重要作用。一定水平的ROS有助于机体抵御感染等引起的炎症反应，促进细胞增殖，ROS还可以作为第二信使参与细胞内重要信号转导通路的调控。许多研究证实，与正常细胞相比，肿瘤细胞处于较高的氧化还原状态，肿瘤细胞内通常含有较高的ROS水平[1]。

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一种男性恶性肿瘤，多发生于55岁以上男性患者，高脂饮食、炎症、性激素失衡等是导致其发生的危险因素，这些因素均与氧化应激密切相关。美国癌症协会(ACS)发布的2018年美国癌症研究的数据显示，PCa已成为美国男性的首要威胁[2]。随着我国老龄化人口的快速增长，饮食和生活习惯正趋向于西方国家，使得PCa的发病率呈现快速上升趋势。本文探讨PCa与氧化应激之间的关系，为PCa的临床治疗提供新思路。

1 氧化应激与上皮-间质转化

上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)是指经过协调分子和遗传改变，将黏附的上皮转化为间充质样细胞，使癌细胞具有侵袭和迁移的特性[3]。与正常细胞相比，侵袭性肿瘤细胞通常维持较高水平的ROS，利于进行增殖、自我更新和转移。表皮生长因子通过ROS/STAT3/HIF-1a/Twist1/N-钙黏蛋白信号途径增加了PCa细胞的EMT，促进癌细胞的转移和侵袭[4]。电离辐射诱导产生的ROS可以增加EMT的转录调节因子Snail的表达[5]。天然化合物补骨脂素介导的ROS过度增高导致EMT标志物波形蛋白和β-连环蛋白的表达降低，从而抑制雄激素依赖性前列腺癌(androgen-dependent prostate cancer,ADPC)细胞PC-3和C4-2B细胞运动性和侵袭活性[6]。姜黄素在PCa与基质的相互作用中对EMT过程具有抑制作用，这与其通过MAOA/mTOR/HIF-1α信号通路消除肿瘤相关的成纤维细胞诱导的ROS产生有关[7]。麝香葡萄皮提取物和超氧化物歧化酶(SOD)可以通过拮抗JAK/STAT途径，抑制Snail介导的ROS浓度升高来逆转LNCaP细胞的EMT过程和线粒体超氧化物的升高[8]。

2 氧化应激与耐药性

临床上许多肿瘤患者在经历化疗和手术治疗后最终会发展为晚期疾病并对治疗药物耐药，成为临床治疗的主要挑战。胰岛素样1型生长因子受体(IGF-1R)通过调节基因的表达，使PCa细胞抵抗药物治疗并促进细胞增值，成为治疗干预的有效靶标。其中，过量的IL-6能增加SOD2的表达，通过下调ROS消除多西他赛耐药细胞中的抑制蛋白β-arrestin1，使IGF-1R表达增加，促进细胞存活[9]。研究表明，多西他赛诱导miR-193a-5p上调并抑制转录因子Bach2表达，从而减轻Bach2对血红素加氧酶1基因的抑制作用，部分抵消氧化应激诱导的PC-3细胞凋亡，而miR-193a-5p沉默可增强PC-3细胞对多西他赛治疗的敏感性[10]。研究发现，来自PCa的成纤维细胞或含有这些细胞的条件培养基可促进谷胱甘肽的产生。细胞内升高的谷胱甘肽通过清除化学治疗药物阿霉素产生的自由基来保护癌细胞免受氧化应激，增强癌细胞的耐药性；同时减弱了药物诱导的DNA损伤和p53的积累，提高了癌细胞的存活率[11]。

3 氧化应激与凋亡

凋亡，即细胞的程序性死亡，指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序的死亡，是存在于细胞中的自毁机制。诱导细胞凋亡的因素包括内源性细胞凋亡诱发机制的激活和抑制机制的失活，再加上外源性因素如放射线、药物、毒物等。近年研究发现ROS与细胞凋亡密切相关。过量的ROS会破坏线粒体膜的完整性，使线粒体通透性转换孔开放，进而导致线粒体膜电位的丧失，干扰电子传递和氧化磷酸化从而诱发细胞凋亡[12]。Chen[13]的数据发现ROS是异戊内酯诱导的PCa细胞凋亡的关键调节剂，通过提高caspase-3/9活性诱导PC-3和DU145细胞凋亡。氧化石墨烯-绿色铂纳米颗粒可以使人LNCaP细胞产生过量的ROS并诱导8-氧代-脱氧鸟嘌呤和8-氧代鸟嘌呤增加，导致促凋亡分子p53、p21、Bax和caspase-3/9表达增加，诱导细胞凋亡[14]。石榴皮提取物能引起PCa细胞ROS积累，诱导细胞凋亡相关蛋白Bax的增加和caspase-3的激活[15]，导致细胞凋亡。此外，耳菌素增加ROS的水平并抑制LNCaP细胞中的PI3K/AKT/mTOR信号通路导致细胞凋亡诱导因子的核转位增加，Bax/Bcl-2上调，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解，诱导细胞凋亡[16]。

4 氧化应激与雄激素受体

我国大多数PCa在诊断时就已处于中晚期阶段，失去根治性手术的机会。目前，针对雄激素-雄激素受体(androgen receptor,AR)的雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)是治疗中晚期PCa的主要手段。然而，患者在接受ADT治疗后2～3年内由ADPC转化为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。此时，传统ADT治疗不再有效，继而引起肿瘤复发和转移，导致患者死亡。AR信号的再激活是CRPC发生发展的主要原因，是临床治疗CRPC的有效靶点。硫氧还蛋白域9(TXNDC9)是氧化应激条件下触发AR转录和AR蛋白表达的重要调节剂。ROS诱导剂可刺激上调TXNDC9与过氧化物酶PRDX1分离，一方面促进TXNDC9介导的E3泛素连接酶MDM2降解来激活AR信号传导，另一方面增强PRDX1直接激活和结合AR来促进PCa进程[17]。氧化应激能上调PCa细胞中Twist1的表达。Twist1通过与AR启动子区域的E-box结合导致AR表达升高，增强了雄激素信号传导，使CRPC的存活率增加[18]。AR剪接变体AR-V7和AR-FL的表达是形成CRPC的重要因素之一。研究发现，三萜类抗氧化剂促进细胞内ROS的水平，从转录和翻译两方面下调LNCaP细胞和C4-2B细胞中AR-FL的表达以及22Rv1细胞中AR-FL和AR-V7的表达，与临床批准的第二代抗雄激素药恩杂鲁胺共同降低CRPC细胞的迁移能力，可用作PCa患者临床治疗的辅助药物[19]。氧化还原保护蛋白(TRX1)水平的升高，保护细胞免受氧化应激诱导的细胞死亡，氧化还原保护增强。TRX1蛋白与特异性抑制剂PX-12不可逆地结合，使AR水平升高，促进ROS的产生和CRPC细胞死亡率增加，表明TRX1通过对AR诱导的氧化还原应激的保护作用而成为CRPC的治疗靶标[20]。

近年来，PCa越来越威胁人类的健康。氧化应激在PCa中起到重要作用，与肿瘤细胞的耐药性、肿瘤细胞的凋亡和雄激素受体的关系密不可分。因此，深入研究氧化应激对肿瘤的作用机制，可为临床以氧化应激为靶点的PCa治疗开辟新的道路。