噻拉米特合成工艺的优化

尹树铸，葛泽楠，周文玉，郭书含，黄苏蕾，昌 盛* (.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 3203；2.延边大学药学院，吉林 延吉 33002；3.北京神州细胞工程有限公司,北京 0076)

噻拉米特化学名4-[(5-氯-2-氧代-3-苯并噻唑啉)乙酰基]哌嗪-1-乙醇，俗称氯噻哌醇、羟哌苯噻酮、羟哌苯酮等，属于5-氯苯并噻唑啉酮类衍生物[1],是日本藤泽制药有限公司于20世纪80年代开发的解热镇痛抗炎药[2]。该药被证实具有抑制血小板聚集的作用，同时还具有抗过敏和治疗支气管哮喘的作用[3]。噻拉米特的抗炎作用优于羟基保泰松、苄达明，镇痛作用与苄达明相同[3]。本研究对塞拉米特的合成反应条件进行优化,以提高收率。

1 仪器与试剂

化合物熔点经BUCHI熔点仪(瑞士)测定，1H-NMR核磁共振氢谱Bruker AV-500 spectrometer核磁共振仪(TMS为内标，瑞士Bruker公司)测定。质谱Advion Expressions CMS(美国Advion公司)测定。薄层层析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。溴乙酸乙酯，5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮，甲磺酰氯，N-羟基苯并三氮唑[AR(沪试)，≥99.0%，麦克林化学试剂有限公司]；其余试剂均为市售分析纯，使用时根据需要进一步纯化。

2 方法与结果

2.1 合成工艺

2.1.12-[5-氯-2-氧代-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸乙酯的合成

5-氯-2(3H)-苯并噻唑啉酮27.91 g(0.15 mol)，无水碳酸钾20.72 g(0.15 mol)，150 mL丙酮，依次加入到500 mL反应瓶中。室温搅拌下向其中滴加溴乙酸乙酯27.61 g(0.165 mol)，升温至55 ℃搅拌回流7.5 h，反应结束后自然冷至室温。将反应液中倒入500 g碎冰中，搅拌，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得白色固体36.61 g。产率：90.05%，熔点：110.7～111.0 ℃(熔点：115.0～116.0 ℃[4])。

2.1.22-[5-氯-2-氧代-苯并噻唑-3(2H)-基]乙酸合成

4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯20.25 g(0.075 mol)，甲醇200 mL加入到500 mL的茄形瓶中。冰浴中搅拌下将13.2 g(0.0825 mol)质量分数25%的氢氧化钠水溶液缓慢滴加到反应瓶中，加毕升温至70 ℃，回流反应5.5 h。反应结束后减压蒸除溶剂，加水溶解剩余固体，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中缓慢滴加入浓盐酸，调至pH=2，静止过夜。抽滤，滤饼用少量水洗涤，45 ℃鼓风干燥，得白色固体16.47 g。产率：90.35%，熔点：246.0～246.3 ℃(熔点：250.0～251.0 ℃[4])。

2.1.31-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑的合成

N-羟基苯并三氮唑25 g(0.185 mol)，二氯甲烷250 mL，30 mL三乙胺依次加入到500 mL反应瓶中。在冰盐浴下搅拌将其溶解，待温度降到0 ℃，向其中缓慢滴加溶于23 mL二氯甲烷的21.75 g(0.19 mol)的甲磺酰氯，搅拌反应5.5 h，减压蒸除溶剂。加入125 mL水，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，干燥，得白色固体31.1 g。产率：78.92%,熔点：90.1～92.0 ℃(熔点：90.0～92.5 ℃[5])。

2.1.4噻拉米特的合成

将5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸15.06 g(0.062 mol)，三乙胺8.5 mL，150 mL二氯甲烷依次加入到250 mL反应瓶中。待瓶中固体溶解，在室温条件下加入1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑13.2 g(0.062 mol)，搅拌反应2.5 h后，向瓶中加入1-(2-羟基乙基)哌嗪7.81 g(0.060 mol)。在室温下搅拌下反应36 h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，加无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析分离得到4-[(5-氯-2-氧代-3-苯并噻唑啉)乙酰基]哌嗪-1-乙醇，展开剂比例为甲醇∶二氯甲烷=1∶19，得白色固体产物6.28 g。收率：29.45%,熔点：147.6～148 ℃(熔点:155.0～156.0 ℃[6])。1HNMR(500 MHz,Chloroform-d)δ 7.35(dd,J=8.3,1.2 Hz,1H),7.15(dt,J=8.3,1.6 Hz,1H),7.03(t,J=1.5 Hz,1H),4.72(d,J=1.2 Hz,2H),3.64(m,8H),2.64～2.58(m,2H),2.54(t,J=5.0 Hz,2H)；MSm/z356.1[M+1]+。

2.2 影响因素试验

温度对4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯合成的影响见表1，可以看出当反应温度在55 ℃，反应的收率最高，并且反应时间最短。

温度对5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸合成的影响见表2，当温度在70 ℃，收率最高，反应时间最短。

投料比对噻拉米特合成的影响见表3，5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比在1∶1.1、1∶1.2、1∶1.3时，收率并无显著提高，所以以5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比为1∶1.1时为最优比例。

表 1 温度对4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯合成的影响

表 2 温度对5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸的影响

表 3 5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与

3 讨 论

本实验合成塞拉米特的条件为4-氯-2-氧代-3(2H)苯并噻唑乙酯的合成温度为55 ℃，反应时间为7.5 h时，收率最高为90.05%；5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸合成温度为70 ℃，反应时间为5.5 h时，收率最高为90.35%。噻拉米特的合成中5-氯-2-苯并噻唑啉酮-3-乙酸与1-甲磺酰氧基-1,2,3-苯并三氮唑投料比为1∶1.1时，反应时间为36 h，收率最高为29.45%。合成塞拉米特的总收率为23.96%。