一氧化氮与动脉粥样硬化关系的研究进展

崔万丽，蔡欣池,石雨舒雅，田 晶* (吉林医药学院：.生理学教研室，.06级临床医学本科班，吉林 吉林 303)

血管内皮细胞不仅是血管壁的光滑内衬，还可以产生多种因子来影响平滑肌细胞、血小板和白细胞的功能，在维持血液流动和调节血管张力方面发挥作用。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是引发心血管相关疾病的主要原因，在病变早期就伴有内皮细胞功能的改变。内皮细胞产生的NO可以引起平滑肌舒张、抑制血小板激活和白细胞黏附。监测血液NO水平或检查血管的舒张功能对早期诊断AS有重要的参考意义。

1 内皮源性NO的发现

1980年，Furchgott和Zawadzki发现乙酰胆碱引起血管舒张依赖于内皮细胞的完整性，并且似乎是由一个强有力的体液因子介导，这种因子被命名为内皮舒张因子(endothelium-derived relaxing factor，EDRF)[1]。多项研究表明，EDRF不稳定，在含氧的生理介质中半衰期仅为几秒钟，在基础条件下以及用乙酰胆碱刺激后，可以观察到血管壁释放EDRF[2]。EDRF通过刺激可溶性鸟苷酸环化酶增加了血管平滑肌细胞内cGMP水平从而引起血管舒张，该效应可被血红蛋白抑制[3]。根据EDRF和NO在药理特性上的相似之处，人们确定EDRF就是NO或不稳定的亚硝基物质[4]。

2 内皮源性NO的作用

内皮细胞通过内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)分解L-精氨酸成为L-瓜氨酸的过程中产生NO[5]。受体依赖激动剂(乙酰胆碱、缓激肽)和非受体依赖激动剂(Ca2+)以及血流的波动都可以刺激NO的合成[6]。eNOS基因的转录受到流体力学的调节，暴露于不受干扰层流的动脉内皮细胞NO生成能力是增强的[7]。NO一旦产生，可以通过细胞膜迅速扩散，在局部发挥调控作用；与超氧化物反应形成过氧亚硝基负离子而失活。NO对相邻平滑肌细胞以及血液中血小板和白细胞的作用是维持血管稳态的重要因素。NO对平滑肌、血小板和白细胞的作用是激活可溶性鸟苷环化酶(sGC)，使胞内cGMP增多，进而引起平滑肌舒张、抑制血小板激活和白细胞黏附。NO还可以使蛋白质硝基化，各种靶蛋白的硝基化可以调节细胞增殖、凋亡、出胞、通道活性、血液流动和氧气输送等活动[8]。

在动物和人体应用L-精氨酸抑制剂都可以增加血管阻力和血压，证明了内皮源性NO在血压调节中的作用[9]。缺乏eNOS的转基因小鼠患有高血压，从这些小鼠分离出来的主动脉对乙酰胆碱的反应是反常的血管收缩，但对硝普钠或罂粟碱的反应是舒张。此外，这些缺乏eNOS的小鼠内皮与白细胞的相互作用增强，容易出现血小板聚集，当与载脂蛋白E缺乏(高胆固醇血症)小鼠杂交时快速出现AS[10]。

3 内皮源性NO与动脉粥样硬化的关系

Ganz及其同事首次通过冠状动脉造影证实了NO在人类AS中的作用[11]。AS患者的冠状动脉在应用不同浓度乙酰胆碱后呈现剂量依赖性的收缩，而在正常人冠状动脉表现为舒张。更重要的是，轻症AS患者的冠状动脉也会因乙酰胆碱而收缩，而所有病人的冠状动脉在应用硝酸甘油后舒张。高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化动物模型，也出现血管舒张能力的下降[12]。这些结果表明，在人和动物体内内皮不能产生NO或NO生物利用度的缺乏可能先于AS显著病变的形成。

4 内皮源性NO的临床应用

4.1 实验室检测

各种致病因素导致内皮细胞释放NO减少可导致血管舒缩功能障碍、血小板凝聚增加。临床上常通过测定NO含量结合其他的标志物来分析内皮细胞的功能[13]，并对动脉粥样硬化有辅助诊断作用。

4.2 超声检测

在外周血管如腕动脉，血管舒张的障碍几乎与冠状动脉同步[14]，因此成为AS的预测因素，并促发了各种检测设备的发展和应用。目前，超声检测流量介导的动脉扩张检查血管内皮功能已经成为预测心血管疾病的一项指标[15]。其原理是通过前臂加压阻断血流，刺激内皮释放NO导致血管的扩张，利用超声记录动脉管径变化过程，从而评估内皮功能。此方法无创、价廉，操作简便，精确度和可重复性较高，可用于对AS无症状人群的筛查，成为检测内皮细胞功能的主要方法。