人参皂苷抗氧化应激研究进展

刘 迪，张 聪，张 浩，张寒雪，冯宪敏* (.吉林医药学院基础医学院,吉林 吉林 303；.北华大学医学技术学院,吉林 吉林 300)

氧化应激是指体内氧化-抗氧化平衡状态被打破，且氧化作用更胜，导致机体内自由基大量积累，炎细胞浸润，蛋白酶分泌及氧化中间产物产生过量，引起细胞损伤及凋亡的一种不良反应，并可进一步诱发机体衰老以及各种急慢性疾病的产生。近年来，有学者研究发现氧化应激在肿瘤的发生和发展过程中都发挥了一定的作用，它能够诱导细胞中DNA突变，介导原癌基因和抑癌基因的激活与失活，使细胞异常增生导致肿瘤的发生[1]。此外，还可以诱导代谢关键酶、与代谢相关基因组改变以及激活信号通路等促进肿瘤细胞的代谢，从而促进肿瘤的进一步发展[2]。人参皂苷是人参属药材的主要活性成分之一，目前已知的人参皂苷大约有几十种，其中Rb1、Rg1在抗氧化应激方面起着重要的作用，在治疗氧化应激介导的疾病方面具有很大的潜力。

1 人参皂苷Rb1抗氧化应激作用

人参皂苷Rb1属于四环三萜皂苷，具有中枢神经抑制和安定的作用，是人参中具有抗氧化应激作用的主要成分之一。间歇性高血糖(intermittent high glucose,IHG)会增加细胞黄嘌呤氧化酶的活性，进而产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)。有研究表明，人参皂苷Rb1可以有效抑制IHG引起的ROS、8-羟基脱氧鸟苷升高，从而减少细胞内氧化应激，改善糖尿病周围神经病变[3]。其中，8-羟基脱氧鸟苷是内源性及外源性因素造成DNA氧化损伤的标志物[4]。心肌细胞在缺血、缺氧的条件下，机体抗氧化系统功能会降低，生成ROS的系统活性会增强(如丙二醛生成量增多)，当组织恢复供血、供氧后，氧自由基会出现爆炸式增长。有研究发现，人参皂苷Rb1预处理可以减少缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)H9c2细胞丙二醛表达量，增加SOD活性，降低ROS水平以及胱天蛋白酶3(caspase-3)的表达量和凋亡细胞数量，降低I/R对H9c2心肌细胞的氧化应激损伤及凋亡，对H9c2心肌细胞起到一定的保护作用[5]。另外，PI3K/Akt在血管形成上起着重要的作用，磷酸化后可以激活一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)产生NO，而NO具有保护血管内皮细胞生存和保护心肌的作用[6]。有研究认为，人参皂苷Rb1减轻I/R损伤，可能是与激活了PI3K/Akt信号通路有关[7]。人参皂苷Rb1激活Gβ1/PI3K/Akt-Nrf2信号通路，在雌激素受体依赖性血红素加氧酶-1(heme oxygenase 1,HO-1)诱导下，增强细胞抗氧化防御能力，从而保护细胞免受氧化应激损伤[8]。其中，Nrf2是细胞氧化应激反应中的关键因子，受keap1的调控，通过与抗氧化反应元件ARE相互作用，调节抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表达[9]。骨骼肌ROS的过度产生是骨骼肌疲劳发生的重要原因之一。在围手术期、麻醉、手术创伤等因素的诱导下，ROS生成量将超出机体清除能力，导致骨骼肌疲劳的发生。毛翔宇[10]等研究发现，人参皂苷Rb1可以通过激活Nrf2/ARE通路来减轻术后疲劳综合征老年大鼠骨骼肌氧化应激损伤，从而达到抗术后疲劳的效果。这与其他研究结果一致[11]。另外，当生物体内产生大量氧自由基时，细胞的氧化应激水平升高，细胞膜脂质过氧化，细胞膜通透性增强,进而引起细胞外钙离子大量内流，细胞内出现钙超载现象，导致细胞损伤和凋亡[12]。李颖[13]等研究发现，人参皂苷Rb1能够有效降低氧化应激状态下视网膜神经节细胞(retinal ganglial cells,RGC)中的Ca2+水平，对H2O2诱导的RGC-5细胞的氧化损伤起拮抗作用。此外人参皂苷Rb1还可以通过抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号传导并下调炎性因子和凋亡相关蛋白的表达，达到保护人脐静脉内皮细胞免受TNF-α诱导的氧化应激和炎症损伤的目的[14]。

2 人参皂苷Rg1抗氧化应激作用

人参皂苷Rg1属于四环三萜皂苷，具有促进海马神经发生、增强学习、记忆力、抗衰老、抗疲劳、提高免疫力、辅助抗肿瘤、修复性功能等作用，是人参中具有抗氧化应激作用的主要成分之一。已有研究证明，人参皂苷Rg1可以通过间接抑制P53-P21信号通路，进而保护海马神经干细胞不受损伤，达到延缓脑衰老、改善学习和记忆能力的效果[15]。人参皂苷Rg1增强了酶促抗氧化系统的能力，降低了氧化应激水平，进一步降低了D-半乳糖处理的神经干细胞中Akt/mTOR信号通路的活性，并下调了下游p53、p16、p21和Rb基因的水平，延缓小鼠认知功能减退并对神经干细胞起到保护作用[16]。另有研究发现人参皂苷Rg1可以通过减轻氧化应激损伤和下调衰老相关蛋白的表达来拮抗D-半乳糖诱导的衰老大鼠脾和胸腺损伤[17]。有研究显示，RhoA蛋白和Rho激酶的表达及活化可以抑制内皮细胞NOS的表达[18]。人参皂苷Rg1能够结合RhoA同时下调RhoA信号通路的活性并恢复心肌中ATP的产生,对I/R诱导的心肌损伤起到保护作用[19]。人参皂苷Rg1能有效抑制ROS升高引起的胞浆内钙超载，抑制氧化应激引起的神经细胞凋亡，从而减轻脑缺血损伤[20]。SIRT1是存在于哺乳动物体内的一种酵母染色质沉默子SIRT2的同源体，且同源性最高。它参与了体内许多生理功能的调节，其中包括调节氧化应激过程。人参皂苷Rg1能够增强Sca-1HSC/HPC内SIRT1的表达,增高的SIRT1进一步抑制了下游调控分子NF-κB的表达，即人参皂苷Rg1可以通过调控SIRT1-NF-κB信号通路发挥延缓D-半乳糖诱导的大鼠衰老模型中Sca-1HSC/HPC衰老的作用[21]。此外，人参皂苷Rg1还可以通过调控FoxO3a相关信号通路抑制氧化应激引起的细胞损伤[22]。人参皂甙Rg1导致Nrf2的核易位，并以剂量依赖性方式增强下游HO-1的表达，即激活Nrf2/HO-1轴并抑制H9c2细胞中的JNK途径以防止氧化应激[23]。有研究结果表明Rg1是一种有效的过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ)激动剂，它可以通过上调PPARγ的表达，提高机体内SOD、GXH-Px的水平来减轻机体氧化损伤[24]。

综上，人参皂苷具有抗氧化的特性，参与抗氧化应激的蛋白和信号通路种类纷繁复杂。研究人参皂苷是否可以通过抑制癌细胞氧化应激的方式抑制肿瘤的发生发展及其作用机制，将为治疗癌症提供一条新的思路。